Mellan 3 och 27 procent av patienter med reumatoid artrit (RA) har cirkulerande antikroppar mot nativt icke-denaturerat kollagen typ II (anti-CII respektive CII). Patienter med anti-CII har högre CRP och SR än patienter utan sådana antikroppar, och antikroppsnivåerna korrelerar med nivåerna av de inflammatoriska cytokinerna tumörnekrosfaktor alfa (TNF-(alfa)) och interleukin (IL)-6 [J Rheumatol. 2000;27:575-81]. Det normala ledbrosket är täckt av ett tunt lager av små proteiner/proteoglykaner. Kaninförsök har visat att detta lager övergående försvinner i samband med akut ledinflammation och att ledbrosket då under en tid är exponerat för antikroppar som kan binda CII i ledbrosket [JRheumatol 1994;21: 1731-3].

Vår hypotes är att immunkomplex (IC)-innehållande CII och anti-CII skulle kunna bildas i ledbrosket i samband med att brosket blottläggs vid akut inflammation och att sådana IC skulle kunna inducera bildning av proinflammatoriska cytokiner. Inom ramen för våra studier av IC-reglerad cytokinproduktion utvecklade vi en in vitro-modell innehållande humant CII och anti-CII från RA-patienter. Modellen återspeglar den hypotetiska situationen i ledbrosket, där mononukleära celler i ledvätskan interagerar med kollageninnehållande IC i fast fas [1].

I en första studie har vi visat att sådana IC inducerar bildning av de proinflammatoriska cytokinerna TNF-(alfa), IL-1(beta) och IL-8. Cytokinproduktionen, som är korrelerad med nivån av anti-CII i serum, produceras av CD14-positiva monocyter och är beroende av den aktiverande Fc-receptorn Fc(gamma)RIIa, även om vi inte kan utesluta att Fc(gamma)RIII-receptorn kan ha betydelse vid stimulering av inflammatoriska makrofager. Fc(gamma)RIIa-receptorn återfinns bara hos människa och högre primater, och dess betydelse kan därför inte studeras i konventionella djurförsöksmodeller.

I ett uppföljningsarbete studerade vi en prospektivt följd kohort med 274 tidiga RA-patienter under en uppföljningstid av 1–5 år [2]. Jämfört med en frisk kontrollgrupp hade en något högre procentandel RA-patienter anti-CII (8,8 vs 5 procent, en icke-signifikant skillnad). Hos patienterna kunde vi dock påvisa en liten subgrupp (9/274; 3,3 procent) med mycket höga nivåer av anti-CII, klart skild från de normalfördelade populationerna (friska respektive övriga RA-patienter). Enbart serum från dessa distinkt avgränsade nyinsjuknade patienter med mycket höga nivåer av anti-CII-bildade immunkomplex med cytokininducerande förmåga. Anti-CII-nivåerna sjönk under uppföljningstiden hos dessa patienter, parallellt med cytokininduktion av motsvarande immunkomplex och CRP- och SR-nivåer vid motsvarande tidpunkter.
Patienter med anti-CII hade signifikant högre CRP (P0,001) och SR (P0,05) vid insjuknandet än övriga patienter, men denna skillnad försvann redan efter tre månader.

Nyinsjuknade RA-patienter med höga anti-CII-nivåer har en specifik fenotyp, kännetecknad av kraftigare akut men övergående inflammation än övriga RA-patienter. Denna inflammation drivs av monocyter/makrofager, stimulerade av anti-CII-innehållande IC i ledbrosket. Då denna inflammation är övergående utgör påvisande av anti-CII i samband med insjuknandet en prognostiskt gynnsam markör.


Schematisk figur som visar vad som kan tänkas ske i ledbrosk hos patienter med höga nivåer av antikroppar mot ledkollagen. Denna situation återskapas i vår experimentella in vitro-modell.