Cirkulerande lipidnivåer styrs till ca 50 procent av genetiska faktorer och har ett starkt samband med hjärt- och kärlsjukdomar. Det är därför viktigt att känna till vilka gener som styr lipidmetabolismen, vilka variationer i dessa gener som ökar risken för blodfettsrubbningar samt om sådana genvariationer har samband med risk för hjärt–kärlsjukdomar.
Vår studie, som publicerades i Nature Genetics för drygt en månad sedan [1], är en uppföljning av ”Diabetes Genetics Initiative” (DGI), en genomassociationsstudie (genome wide association study) för typ 2-diabetes och 18 andra fenotyper omfattande 2 758 individer från Sverige och Finland [2]. Vi analyserade samband mellan 500 000 singlelnukleotidpolymorfier (SNP) över hela genomet i DGI-studien och plasmakoncentration av LDL, HDL och triglycerider.
För att filtrera bort falskt positiva samband mellan genmarkörer och lipidnivåer jämfördes våra data i en metaanalys med data från två andra genomassociationsstudier; den finska FUSION-studien (n=1 874) och den italienska SardiNIA-studien (n=4 184).
De statistiskt starkaste sambanden mellan genvariationer och blodfettsnivåer kunde vi replikera hos 18 554 individer från Malmö Kost Cancer-studiens kardiovaskulära kohort (n=5 519), NORDIL-studien (n=5 095) och Finnrisk 97-kohorten (n=7 940).
Efter dessa omfattande experiment kunde vi slå fast att SNP i 18 olika gener/genområden var genomgående associerade med LDL, HDL och/eller triglycerider. Sex av dessa gener/genregioner, som uppvisade högeligen signifikant association till lipidnivåer (P < 5 × 10–8 för alla) är tidigare helt okända inom lipidmetabolismen (SORT1, CILP2/PBX4, GALNT2, MLXIPL, TRIB1 och ANGPTL3) [1]. Produkterna från dessa gener och genregioner utgör intressanta angreppspunkter vid utveckling av nya blodfettssänkande läkemedel.
Utöver detta bekräftade vi 12 kända gener inom lipidmetabolismen.
Kan denna omfattande lipidgenetiska information användas för att förbättra prediktionen av hjärt–kärlsjukdom? För att svara på frågan kombinerade vi nio av de tidigare kända riskvariationerna i gener associerade med antingen LDL-kolesterol (APOB, APOE, HMGCR, LDLR, PCSK9) eller HDL-kolesterol (ABCA1, CETP, LIPC, LPL) och skapade en poängskala med 0–18 ofördelaktiga alleler (som höjer LDL eller sänker HDL). Vi analyserade sambandet mellan denna lipidgenetiska poängskala och insjuknande i hjärt–kärlsjukdom hos 5 414 deltagare i Malmö Kost Cancer-studien (kardiovaskulära kohorten). I denna kohort inträffade 238 fall av hjärtinfarkt eller stroke under en genomsnittlig uppföljningstid på 10,6 år.
Resultaten av vår analys, publicerade i New England Journal of Medicine i mars 2008 [3], visade att ökande poäng i den lipidgenetiska skalan var starkt associerad inte bara med högre LDL och lägre HDL (P = 2 × 10–18 och P = 3 × 10–24 ), utan även med ökad risk för hjärt–kärlhändelser. I Cox regressionsanalys fann vi att för varje riskallel ökade den relativa risken med 1,15 (95 procents konfidensintervall 1,07–1,24; P<0,001) oberoende av samtliga klassiska riskfaktorer (ålder, kön, släkthistoria för hjärtinfarkt, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, blodtryck, BMI, diabetes, rökning, CRP och blodfetts- eller blodtryckssänkande behandling). Även den individuella riskbedömningen för hjärt–kärlsjukdomar blev signifikant bättre då blodfettsgenerna adderades till klassiska riskfaktorer [3]. Undertecknad, som är seniorförfattare till dessa båda studier [1, 3], har ofta fått frågan: ”Varför utveckla ett gentest då man enkelt och exakt kan mäta blodfetter?” Det är då viktigt att komma ihåg att blodfettsanalyser endast ger en ögonblicksbild av värdet i en fastande situation. Nivåerna kan variera från dag till dag. Genvariationerna är däremot konstanta och kan därför bättre reflektera livslång exponering och eventuellt även ha större betydelse i en icke-fastande situation. Vår studie visar tydligt att det starka sambandet mellan den lipidgenetiska poängskalan och risken för hjärt–kärlsjukdom är fullständigt oberoende av LDL och HDL samt att poängskalan är kliniskt användbar då den förbättrar individuell kardiovaskulär riskbedömning [3]. Redan i dag finns effektiva läkemedel mot blodfettsrubbningar. Vi tror att information om nya grundläggande faktorer som reglerar lipoprotein- och lipidmetabolism i framtiden kan bidra till utvecklingen av nya, bättre preparat. Vi tror också att den snabbt växande genetiska informationen kommer att möjliggöra individanpassad behandling och preventiva åtgärder för dem som ärvt en uppsättning ofördelaktiga genvarianter och därmed en hög risk för dålig blodfettsprofil, hjärt–kärlsjukdom och död.