Paracetamol har använts i 50 år för att sänka feber och lindra smärta, men hittills har verkningsmekanismen inte varit känd. Paracetamol har en viss hämmande effekt på cyklooxygenas (COX), men biverkningsprofilen och den relativa frånvaron av antiinflammatoriska effekter har antytt att den huvudsakliga verkningsmekanismen inte är COX-hämning.

Det har nu visats att en liten del av tillfört paracetamol deacetyleras till p-aminofenol, som förenas med arakidonsyra i centrala nervsystemet och bildar substansen N-arakidonoylfenolamin (betecknad AM404) [1]. Denna substans verkar som en återupptagshämmare för den endocannabinoida signalsubstansen enandamid, och effekten blir ökad stimulering av cannabinoida CB1-receptorer. Att det endocannabinoida systemet har betydelse för smärthämning och temperaturreglering är känt sedan tidigare [2].

Det har följdriktigt visats att CB1-antagonister blockerar den analgetiska effekten av paracetamol [3]. Denna effekt blockeras även av 5-HT3-antagonister (serotoninreceptorer typ 3), vilket tyder på att paracetamol aktiverar nedåtgående smärthämmande system [4].
Sammanfattningsvis är paracetamol, om dessa resultat visar sig vara riktiga, en prekursor till en cannabinoidåterupptagshämmare och alltså ett centralt verkande analgetikum. Det är sannolikt att även den antipyretiska effekten medieras via CB1. Att paracetamol verkar som en återupptagshämmare skulle kunna förklara frånvaron av de psykiska biverkningar som är förknippade med rena CB1-agonister, som (Delta)9-tetrahydrocannabinol, genom att halten enandamid ökar bara i de synapser där substansen redan frisätts.