Kontroversiellt cancerlarm om ezetimib

Hos 1 873 patienter med lindrig till måttlig asymtomatisk aortastenos minskade inte kombinationen av de lipidsänkande läkemedlen ezetimib (Ezetrol) och simvastatin risken för det kombinerade primära effektmåttet kliniska händelser relaterade till aortastenos och ateroskleros jämfört med placebo. Man såg heller ingen effekt på det sekundära effektmåttet kliniska händelser relaterade till aortastenos, medan aktiv behandling signifikant minskade risken för det sekundära effektmåttet ischemiska kardiovaskulära händelser. Ett oväntat fynd var att aktiv behandling signifikant ökade antalet nyinsjuknanden i cancer. Det visar SEAS-studien (Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis), som presenterades vid ESC-kongressen i München den 2 september och som samtidigt publicerades i New England Journal of Medicine [1].

Generellt tolererades den aktiva behandlingen väl under minst fyra års uppföljningstid, men under studiens gång nyinsjuknade signifikant fler bland de aktivt behandlade patienterna i cancer än bland dem som fick placebo: 102 respektive 65 (P=0,01). Detta fynd ledde till att CTSU − en oberoende forskargrupp vid universitetet i Oxford med bland andra epidemiologen och cancerexperten sir Richard Peto − utförde en metaanalys av ytterligare två pågående ezetimibstudier, SHARP och IMPROVE-IT. Denna publicerades också i New England Journal of Medicine den 2 september [2].

Analysen omfattade mer är 20 000 patienter (mer än tio gånger fler än i SEAS-studien) och hade, jämfört med SEAS-studien, betydligt fler patientårs uppföljning, mer än dubbelt så många patienter med uppföljningstid över tre år och fyra gånger fler cancerfall. Analysen visar något färre cancerfall i grupperna som behandlats med ezetimib än i kontrollgruppen. Man ser dock något fler dödsfall i cancer bland patienter som behandlas med ezetimib, vilket sannolikt är ett slumpfynd, eftersom man inte har fler cancerfall totalt. Viktigt är också att notera att det inte finns någon indikation på ökande cancerrisk med tiden, vilket man skulle ha förväntat sig om det funnits ett verkligt samband mellan ezetimib och cancerrisk. Det är också av största vikt att det inte finns några indikationer på någon ökning av cancer i vissa organsystem. CTSUs slutsats är att data från SEAS-studien, tillsammans med data från SHARP och IMPROVE-IT, inte stöder tesen om att behandling med ezetimib skulle orsaka cancer.

Det finns i dag ingen känd mekanism genom vilken ezetimib teoretiskt skulle kunna orsaka cancer. Ezetimib utövar sin LDL-sänkande effekt genom att hämma upptaget av kolesterol i tarmen. Det är känt att även upptaget av vissa växtsteroler hämmas, vilket skulle kunna förklara en ökad cancerrisk.

I sammanhanget är det viktigt att komma ihåg att cancerlarm tidigare förekommit för statiner, eftersom enstaka studier talat för en ökad cancerrisk hos statinbehandlade patienter. Numera vet vi med mycket stor säkerhet att så inte är fallet, eftersom en metaanalys av nästan 100 000 patienter tydligt visar att statiner inte ger ökad cancerrisk [3].

Sammantaget talar tillgängliga data således inte för att ezetimib leder till en ökad risk för cancer. Det mest sannolika är att fyndet i SEAS-studien är ett slumpfynd. Jag ansluter mig till amerikanska FDAs uppfattning att användningen av ezetimib i dagsläget inte ska påverkas av fynden i SEAS-studien eller fynden i Oxfordgruppens analys. De patienter som behandlas med ezetimib på korrekta indikationer bör generellt sett fortsätta med sin behandling, och det finns heller ingen anledning att avstå från nyinsättning om indikation för behandling finns. Givetvis bör fynden i SEAS-studien leda till extra observans avseende ett möjligt samband mellan ezetimib och cancer, och man kommer att vara särskilt uppmärksam vad gäller förekomst av cancer i pågående kliniska studier med ezetimib.