Proteiners strukturella dynamik är en förutsättning för deras biologiska funktion men kan också vara orsak till dysfunktion och sjukdomstillstånd. Den dominerande hypotesen säger att amyotrofisk lateralskleros (ALS), i likhet med flera andra neuro­degene­ra­tiva sjukdomar, kan beskrivas som en felveckningssjukdom där de kroppsegna proteinerna undergår en strukturell förändring och bildar cytotoxiska oligomerer eller större aggregat. En nyckelfråga har länge varit vad som utgör det första molekylära steget mot aggregering: Varför och hur aggregerar till synes normala proteiner?

Vårt forskarlag har visat att Cu/Zn-superoxiddismutas (SOD1, kopplat till en form av familjär ALS) undergår en tillfällig strukturomvandling som gör att proteinet kan bilda icke-nativa oligomerer. I provrörsförsök växlar SOD1 spontant mellan sin nativa struktur och en felveckad form, som har en population på 1 procent och en medellivslängd på 1 millisekund. Det felveckade proteinet exponerar hydrofoba aminosyror, som bildar gränsytan i icke-nativa oligomerer.
En serie SOD1-mutanter som kopplats till familjär ALS undersöktes med magnetresonansspektroskopi för att ka­rakterisera strukturomvandlingens dynamik och det felveckade proteinets struktur. Resultaten visar att ALS-mutanterna har en något förhöjt population av den felveckade formen, vars struktur är mer störd och uppenbarligen mer aggregeringsbenägen än vildtypen. Dessutom är energibarriären mellan de nativa och de felveckade tillstånden lägre för mutanterna, vilket gör att de växlar struktur mer frekvent.

Studien resulterar i hypotesen att det felveckade proteinet är utgångspunkten för oligomerisering och aggregering av SOD1 samt att den dynamiska omvandlingen utgör det första steget i en molekylär process som kan orsaka ALS.