De biologiska grunderna bakom placeboeffekten är ett fält inom vilket mycket forskning sker. Endogena opioider har visats spela en viktig roll, både centralt och perifert, men mycket tyder på att det också finns en placeboeffekt via en annan, icke-specificerad mekanism utanför opioidsystemet. I Nature Medicine presenteras en studie som ger stöd för att kannabinoidreceptorer kan ha en roll i placeboeffekten.

Studien har gjorts på friska frivilliga personer som delats in i sex grupper om ungefär 15 per grupp. Samtliga grupper utsattes under 4–5 dagar för ett smärttest. En grupp gavs ingen medicin, och författarna noterade att deltagarnas uppgivna smärtnivå var i princip konstant under de dagar försöket pågick.
En andra grupp gavs, utan att de viss­te om det (de trodde att de inte fick någon medicin), preparatet rimonabant, en kannabinoidreceptorblockerare som blockerar CB1-receptorn. Denna grupp upplevde ingen smärtstillning utan angav smärta i nivå med gruppen som inte fått någon medicin. Det innebär således att preparatet inte gav någon smärtstillande effekt. En tredje grupp gavs ett morfinpreparat under två dagar, med smärtlindring som följd. En dag fick deltagarna en verkningslös substans (men trodde att de fortfarande fick morfin). Även denna dag var smärtan dämpad, vilket således är en placeboeffekt.
En fjärde grupp gavs morfin under två dagar och därefter rimonabant och placebo en dag men trodde då att de fortfarande fick morfin. Resultaten var desamma som i gruppen som bara fått morfin, vilket indikerar att kannabinoidreceptorn inte påverkar opioiders placeboeffekt. En femte grupp gavs ett NSAID-preparat under två dagar och placebo under en senare dag men trodde att de fick NSAID även denna dag. Resultatet blev smärtstillning samtliga dessa dagar, en placeboeffekt.
En sjätte, och sista, grupp gavs NSAID två dagar och placebo och rimonabant en senare dag. För den gruppen noterades smärtstillning av NSAID, men då rimonabant kombinerades med placebo försvann smärtstillningen. Detta indikerar sammantaget att kannabinoidreceptorn tycks ha en roll i placeboeffekten som inte går »via« opioider.

En biologisk grund för detta är att NSAID tros kunna påverka det endokannabinoida systemet vid sidan av dess välkända effekt på prostaglandiner och cyklooxygenas. Studien är dock liten med ett begränsat antal deltagare, och resultaten behöver verifieras i större undersökningar.