Vid amyotrofisk lateralskleros (ALS) angrips motorneuron i hjärna och ryggmärg, vilket leder till muskelförlamning och död, oftast i respiratorisk insufficiens. I patomorfologiska studier visas att enzymet superoxiddismutas (SOD1) är felaktigt veckat och bildar aggregat/inklusioner i motorneuronens cytoplasma och cell­kär­nor.

Cirka 250 svenskar insjuknar årligen i ALS. I de flesta fall är insjuknandet sporadiskt utan känd genetisk orsak. I minst tio procent av fallen finns ärftliga orsaker i form av genmutationer. Något botemedel finns inte. Sedan 1993 är det känt att en vanlig orsak till ärftlig ALS är mutationer i det antioxidativa enzymet superoxiddismutas-1 (SOD1). Mutationerna i SOD1-genen leder till att proteinet får felaktigt veckad struktur och utvecklar en eller flera nya neurotoxiska egenskaper.

Det felveckade SOD1 hos patienter med sporadisk respektive familjär ALS utan SOD1-mutationer har jämförts med ett muterat SOD1 vid en ärftlig form av sjukdomen för att söka svar på frågorna: Är SOD1 involverat i sjukdomsförloppet vid sporadisk och ärftlig ALS utan SOD1-mutationer? Kan icke-muterat men felveckat SOD1 vara neurotoxiskt? Vilka celler i nervvävnaden är engagerade?
Resultaten visar att även hos patienter med sporadisk och ärftlig ALS utan SOD1-mutationer finns felveckat SOD1-protein, som bildar 0,5–3 µm stora aggregat/inklusioner i neuronens cytoplasma, axon och cellkärnor (se Figur). Även i omkringliggande vävnad, astrocyter, oligodendrocyter och mikro­glia, ses inklusioner av felveckat SOD1 i cellkärnorna.

Fynden är jämförbara med dem rörande ärftlig ALS, där den specifika SOD1-mutationen D90A studerades. Man fann inklusioner av felveckat SOD1 i neuronen och utbredda förändringar i hjärnbarken, liknande dem man ser vid frontallobsdemens. Detta tyder på att det vid ALS och frontallobsdemens finns patomorfologiska förändringar i hjärnan som liknar varandra och som kan vara två olika yttringar av samma sjukdomsprocess. Resultaten kunde testas och bekräftas in vivo på transgena möss som överuttrycker humant SOD1-protein. Mössen utvecklade en ALS-liknande sjukdom där aggregat/inklusioner av felveckat SOD1 sågs i nerv- och gliaceller i hjärna och ryggmärg.

Sammantaget visar avhandlingen att felveckning av SOD1 förekommer vid alla former av ALS. Om det är aggregaten i sig och/eller små felveckade förstadier som är giftiga för cellerna återstår att precisera. Orsakerna till ALS är fortfarande okända, däremot har flera faktorer och mekanismer föreslagits för patogenesen. Resultaten här visar att SOD1 kan ha generell betydelse för patogenesen vid ALS, antingen genom en direkt toxisk påverkan eller indirekt genom att påverka andra proteiner och mekanismer i cellen. Behandling som angriper det felveckade SOD1 och begränsar dess utbredning skulle kunna vara ett sätt att bromsa/stoppa sjukdomen och vara till gagn för patienter vid alla former av ALS.


Konfokalmikroskopisk bild från en patient med sporadisk ALS. Bilden visar ett motorneuron och början av dess axon. Man ser ett stort antal inklusioner av felveckat SOD1. Skalangivare = 20 µm.