Egentlig depression är en av de fyra sjukdomar som orsakar mest ohälsa (räknat som DALY) i världen. Det förs­ta läkemedlet med påvisad antidepressiv effekt var imipramin (1958), ett av flera tricykliska antidepressiva. 1969 kunde Arvid Carlsson et al visa att flera tricykliska antidepressiva blockerade neuronala serotonintransportörer (5-HTT) och nor­adrena­lin­transportörer hos gnagare. Grunden för den utveckling av serotoninselektiva återupptagshämmande (SSRI) läkemedel som följde var hypotesen att effekten på återupptag av serotonin var den viktigaste.
Jämförande studier av klinisk effekt har dock visat att tricykliska antidepressiva tycks vara effektivare än SSRI [Depress Anxiety. 1998;7(Suppl 1):11-7], varför skillnader i biologisk effekt även kan antas föreligga hos patienter.
Fortfarande år 2012 är ökad kunskap om detta av betydelse för förståelse av patofysiologin vid depression men också för utvecklandet av bättre behandlingsalternativ. Tack vare tekniska landvinningar som positronemissionstomografi (PET) kan effekten av SSRI och tricykliska antidepressiva på 5-HTT och noradrenalintransportörer nu studeras i CNS hos patienter under pågående behandling.

I en aktuell PET-studie med radioliganden [11C]MADAM undersökte vi 20 öppenvårdspatienter i remission från egentlig depression under pågående behandling med två tricykliska antidepressiva (klomipramin, amitriptylin; n = 5), fyra olika SSRI (citalopram, fluoxetin, sertralin, venlafaxin; n = 14) och mirtazapin (n = 1). Alla läkemedel utom mirtazapin blockerade 5-HTT (28–86 procent). Det var ingen signifikant skillnad i blockad mellan SSRI och tricykliska antidepressiva. Affiniteten till 5-HTT varierade femfaldigt mellan läkemedlen och var korrelerad med den rekommenderade kliniska dosen för respektive läkemedel (Spearmans ρ = 0,93; P < 0,05). Detta kan ses som en validering av resultatens kliniska relevans. Studien konfirmerar att mirtazapin inte utövar någon mätbar blockad av 5-HTT, inte heller i levande människa. Det visar att 5-HTT-blockad inte är nödvändig för klinisk effekt i samma storleksordning som med SSRI.Med reservation för att antalet patienter är relativt litet ger denna studie inte stöd för någon kliniskt relevant skillnad i 5-HTT-blockad mellan tricykliska antidepressiva och SSRI. Förklaringen till skillnad i klinisk effekt bör alltså sökas på annat håll. Intressant nog har det nyligen visats med PET att både klomipramin på apa [Psychopharmacology. 2011;216:279-86] och nortriptylin på friska försökspersoner [Psy­cho­phar­ma­cology (Berl). 2010;210(3):331-6] vid vad som motsvarar en kliniskt relevant dos i medeltal blockerar mellan 40 (nortriptylin) och uppemot 100 procent (klomipramin) av noradrenalintransportörer. Affiniteten till noradrenalintransportörer hos dessa läkemedel skiljer sig från den som påvisats in vitro. Fynden på apa och friska försökspersoner bör nu valideras på patienter. Man kan vid klinisk dosering av klomipramin hämta stöd i plasmakoncent­rationsanalyser av klomipramin och desmetylklomipramin. Detta stöd bör förfinas genom att man på patienter gör PET-studier av sambandet mellan å ena sidan plasmakoncentrationen av klomipramin och desmetylklomipramin och å andra sidan graden av blockad av 5-HTT och noradrenalintransportörer.