Autoreferat.
En tidigare ej beskriven genmutation i kalmodulin, ett centralt protein för cellens kalciumstyrning, har upptäckts i en svensk släkt med kliniska symtom som svimning och plötslig död vid ansträngning och oro. Primära arytmier som långt QT-syndrom (LQTS) och katekol­amin­erg poly­morf ventrikulär takykardi (CPVT) kan ge liknande symtom, och genmutationen för CPVT förändrar hjärtcellens kalciumomsättning via framför allt ryanodinreceptorn (RyR2).
Kalmodulin innehåller fyra klassiska bindningsställen för kalcium, påverkar den intracellulära kalciumomsättningen och interagerar med ett stort antal andra intracellulära proteiner. Det är ett viktigt protein med samma aminosyrauppbyggnad hos alla ryggradsdjur. Det mänskliga genomet har tre oberoende kalmodulingener, vilket visar proteinets betydelse.

Undersökning av en stor släkt med kopplingsanalys och genetiska markörer indikerade sjukdomslokalisation på kromosom 14. Haplotypanalys konfirmerade avvikelsen hos endast familjemedlemmar med symtom och talade således för 100 procents penetrans. DNA-sekvensbestämning påvisade där­efter missensmutation på genen för kalmodulin 1. Mutationen kunde inte påvisas hos en stor kontrollgrupp friska personer eller återfinnas vid sökning i genetiska databaser. Genavvikelsen änd­­rar kalmodulins bindning till och inte­rak­tion med ryanodinpeptiden och kalcium, med ett sannolikt intracellulärt kal­ciumläckage.

Två familjer med kalmodulinmutationer (CALM 1) presenteras. En svensk släkt inkluderar fyra generationer och består av 13 medlemmar med påvisade mutationer. Alla hade en sjukhistoria med svimning/misstänkt svimning vid ansträngning och ibland vid kraftigt ljud.
Den först beskrivna patienten i familjen, en då 12-årig pojke, svimmade upprepade gånger vid fotbollsspel. EKG vid förs­t­a akutbesöket visade sinusbradykardi, prominent U-våg i högersidiga bröstavledningar men normal korrigerad QT-tid. Inom familjen hade två barn plötsligt avlidit, ett av dem vid simning. En yngre vuxen kvinna hade återupplivats och därefter erhållit intrakardiell hjärtdefibrillator.

Alla familjemedlemmar med misstänkt eller verifierad svimning och mutation erhöll beta­re­cep­torblocke­ra­re, varvid symtomen försvann. Hos två av de ursprungligen undersökta patienterna uppträdde ven­trikulära extraslag och en kort polymorf ventrikeltakykardi vid arbetsprov. Vid screening för mutation i ryanodinreceptorn (CPVT) och senare för avvikelse i kal­mo­dulin påvisades ytterligare en de novo-kalmodulinmutation hos en yngre patient från en annan familj. I båda familjerna har ett flertal medlemmar genomgått genetisk utredning utan hållpunkter för LQTS eller klassisk CPVT.
I den aktuella artikeln beskrivs mutationer i en kalmodulingen som ger CPVT-liknande symtom med svimning, hjärtarytmi och plötlig död. Mutationen orsakar sannolikt en defekt interaktion mellan kalmodulin och ryanodin med ändrad intracellulär kalciumbindning. Fynden har möjliggjort presymtomatisk genetisk diagnostik och behandling i den svenska släkten.
Undersökning av kalmodulingenerna kan övervägas vid CPVT-liknande symtom, hjärt­arytmi och oförklarlig plötslig hjärtdöd under ansträngning.