Infektionsrisk med TNF-hämmare hos patienter med IBD

Autoreferat. Hämmare av tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α) har revolutionerat behandlingen av flera sjukdomstillstånd, däribland inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Eftersom cytokinet TNF-α utgör en viktig grundbult i immunförsvaret finns omfattande fokus på dessa läkemedels säkerhet, inte minst beträffande en potentiell risk för infektioner. Medan undersökningar av patienter med reumatoid artrit påvisat en ökad risk för infektioner tidigt efter insatt behandling med TNF-hämmare, som sedan avklingar, har studier av patienter med IBD inte kunnat ge en samstämmig bild. Samlade analyser av randomiserade försök har inte påvisat någon riskökning medan vissa, men inte andra, observationella studier antytt att behandling kan vara kopplad till ökad risk.

Vi har gjort en registerbaserad kohortstudie baserad på alla patienter med IBD i Danmark 2002–2012. Av totalt 52 392 patienter hade 4 300 startat behandling med TNF-hämmare. Utfallet definierades som en infektionsdiagnos i samband med inneliggande sjukhusvård, i syfte att detektera endast allvarligare infektioner. För att kontrollera för multipla förväxlingsfaktorer matchades, medelst en konservativ algoritm, exponerade patienter med oexponerade (kvot 1:1) för en rad kovariater inklusive sjukdomsduration, annan läkemedelsbehandling och tarmkirurgi. I den slutliga analysen inkluderades 1 543 matchade par. Att så pass få exponerade patienter kunde få en adekvat matchning berodde på att de exponerade patienterna som grupp hade så pass annorlunda karakteristika än de oexponerade, vilket inte är överraskande då behandlingen är indicerad hos dem med svårast sjukdom.

Behandling med TNF-hämmare var associerad med signifikant förhöjd risk för infektion inom 90 dagar efter behandlingsstart (hazardkvot [HR] 1,63, 95 procents konfidensintervall [KI] 1,01–2,63) men inte inom 365 dagar (HR 1,27, 95 procents KI 0,92–1,75). En upp till 75 procent förhöjd risk inom 365 dagar kan dock – som syns på konfidensintervallets övre begränsning – inte uteslutas.

Patienter som får en viss behandling kan skilja sig kraftigt från dem som inte får det, trots justering för mätbara bakgrundsfaktorer; behandlande läkare har ju utifrån en klinisk bedömning beslutat om behandling hos de förstnämnda men valt att avstå hos de sistnämnda. Sådana bedömningar kan baseras på exempelvis allmänt hälsostatus eller förväntad terapeutisk respons, vilket inte alltid är mätbart i registerdata. Jämförelser mellan behandlade och obehandlade patienter kan därför vara behäftade med s k indikationsbias. Vi gjorde därför en kompletterande analys där patienter som inte fått nylig immunmodulerande behandling och som fick singelbehandling med TNF-hämmare matchades (1:1) och jämfördes med patienter som fick singelbehandling med azatioprin, vilket också används vid avancerad sjukdom. Resultaten var samstämmiga med den primära analysen.

Sammanfattningsvis fann vi bland patienter med IBD en ökad risk för infektion tidigt efter behandlingsstart med TNF-hämmare, som sedan avklingade. Fynden är förenliga med tidigare observationer bland patienter med reumatoid artrit. Även om den absoluta risken för infektion är låg och fynden givetvis inte ska förhindra behandling med TNF-α-hämmare, understryker studien vikten av vaksamhet på infektionssymtom tidigt efter behandlingsstart.