Avhandling. Medulloblastom uppstår i lillhjärnan och är den vanligaste formen av elakartad hjärntumör hos barn. Cirka 20 barn drabbas varje år i Sverige. Proteinerna MYC och SOX9 produceras i medulloblastomceller och stabiliseras under tumörutvecklingen. Med ökad förståelse av dessa proteiner kan förhoppningsvis behandlingen för barn som drabbas av medulloblastom förbättras. Det kan också bidra till bättre förståelse för hur tumörer genererar metastaser och återfall.

Standardbehandlingen inkluderar kirurgi, strålning samt cytostatikabehandling. Behandlingarna botar 3 av 4 patienter som drabbas av medulloblastom. En lyckosam behandling påverkar dock även ofta normala celler, viktiga för kognition och minne. De barn som överlever får därför ofta livslånga neurologiska biverkningar. Nya behandlingsalternativ, som specifikt riktas mot tumörceller utan att tillföra stor skada på normala celler, behövs för att öka livskvaliteten hos överlevande barn.

Transkriptionsfaktor SOX9 reglerar normalt differentiering av hjärnans stamceller. Hur SOX9 regleras samt bidrar till cancer är däremot mindre känt. Vi har för första gången identifierat SOX9 som ett substrat till FBW7, ett enzym som känner igen och bryter ner särskilda proteiner i cellen. Våra studier har visat att SOX9 kan stabiliseras och att SOX9-positiva celler kan bli mer resistenta mot cytostatika. Dessa celler bidrar till tumörers förmåga att sprida sig och ger upphov till återfall av medulloblastom i möss.

FBW7 är ofta muterat eller nedreglerat hos patienter med medulloblastom. I de fall där detta leder till ökade nivåer av SOX9 medför det sämre prognos och ökad risk för metastasering. Vi har dessutom kommit fram till att SOX9 kan hämmas av läkemedel som blockerar proteinerna PI3K/AKT/mTOR, vilket resulterar i att medulloblastomceller blir mer känsliga för cytostatika.

Sammantaget visar avhandlingen att proteinet SOX9 orsakar metastaser när det blir mer stabilt till följd av mutationer eller hämning av FBW7 i medulloblastom. Vi ser även att SOX9-positiva celler ger upphov till återfall. Slutligen visas hur indirekt epigenetisk behandling specifikt kan hämma tumörer som drivs av cancerproteinet MYC och hur en CDK2-specifik hämmare av cellcykeln i kombination kan förstärka behandlingseffekten. Denna samlade attack mot MYC gör att tumörcellerna slås ut via apoptotisk, programmerad celldöd, vilket kan vara en lovande framtida behandling för barn med denna elakartade hjärncancer.