Egenreferat. Akut myeloisk leukemi (AML) drabbar fler än 300 000 människor i världen varje år. Deoxicytosinanalogen cytarabin (ara-C), som rubbar DNA-syntesen, är tillsammans med antracykliner de viktigaste läkemedlen mot AML, men femårsöverlevnaden ligger bara kring 25 procent. Man vet sedan länge att patienter vars leukemiska blaster visar en dålig förmåga att ackumulera den aktiva metaboliten ara-CTP har sämre överlevnad. Dock har mekanismen bakom detta i stort sett varit okänd, trots att ett flertal ara-C-metaboliserande enzymer har kunnat kartläggas.

Vi har nyligen lyckats visa att enzymet SAMHD1 hydrolyserar ara-CTP och därmed minskar mängden ara-C i leukemiceller. När vi avlägsnade SAMHD1 från AML-celler, bland annat med hjälp av CRISPR/Cas9-teknologi, ökade de intracellulära koncentrationerna av ara-CTP och därmed inkorporerades också mer ara-CTP i cellernas DNA. Cellerna uppvisade då en ca 130 gånger högre känslighet för cellhämmaren ara-C. Möss med AML vars leukemiceller saknade SAMHD1 var extra känsliga för ara-C, och deras överlevnad var mer än fördubblad jämfört med möss vars leukemiceller hade SAMHD1.

Våra retrospektiva analyser inkluderande sammanlagt 300 vuxna och barn med AML visade att lågt uttryck av SAMHD1 vid diagnos är korrelerat med bättre överlevnad. Hazardkvoterna för överlevnad för vuxna patienter efter 18 månader och för pediatriska patienter efter 12 månader var 1,23 (95 procents konfidensintervall [95KI] 1,06–1,42; P = 0,008) respektive 1,49 (95KI 1,00–2,22; P = 0,048). 

Vi tror att dessa fynd har två viktiga implikationer för framtida behandling av leukemi: 1) dosen av ara-C kan styras för att minska toxiska biverkningar för patienter med lågt SAMHD1-uttryck, 2) en SAMHD1-hämmare skulle kunna öka effekten av ara-C för patienter med högt SAMHD1-uttryck.