Antidepressiva associerades med höftfraktur – även före insatt behandling

Tack för dina intressanta synpunkter Jonas,

Precis som du diskuterar så tror även vi att höftfraktur kan leda till att recept på antidepressiva läkemedel, antingen via utvecklandet av depressiva symptom eller att sedan tidigare föreliggande depression uppmärksammas under ett vårdtillfälle. Detta diskuteras även i artikeln: ”A possible explanation for the highest ORs 16 to 30 days before the initiation of treatment is that hip fracture requiring hospitalization leads to the accentuation of depressive symptoms, which is acknowledged by hospital staff, who then initiate antidepressant drug treatment.” Men att tro att det vore den enda eller huvudsakliga förklaringen vore naivt med tanke på hur komplexa samband som måste antas föreligga mellan depression, antidepressiva, fall, fraktur och inte minst övrig sjuklighet. Det sistnämnda kan vi tydligt visa skiljer sig mycket åt mellan grupperna i vår studie och vårt antagande om att residual confounding föreligger baseras på det och det faktum att resultaten i justerade och ojusterade analyser ligger förvånansvärt nära varandra. Vi utesluter inte heller att insättande av antidepressiva läkemedel skulle kunna påverka risken för höftfraktur, vilket berörs i ett par passager i artikeln: ”Depression may also increase the risk of falling and sustaining hip fracture, as has been suggested previously. If that risk is greater than that posed by antidepressants, the successful initiation of treatment with subsequent remission from de- pression would be expected to lead to a lower risk thereafter.” och ”Although we merged data from several national regis- ters, the amount of information obtainable through a register study is limited. We know that patients who were prescribed antidepressants differed substantially from the matched controls, but we do not know the extent or how these differences progressed during the 2-year study period. Hence, we did not attempt to calculate the potential additional residual risk posed by the initiation of antidepressant treatment.”

Du skriver i din kommentar att kontrollgruppen i vår studie inte drabbats av höftfraktur. Matchningen i vår studie baserades på exponering, inte på utfall. Kontrollgruppen använde således inga antidepressiva läkemedel, och både case och kontroller drabbades av höftfraktur, om än inte i samma utsträckning.

Strax innan vår artikel publicerades offentliggjordes resultat från FOCUS-studien, mycket spännande sådana. Syftet med studien är att undersöka effekten av Fluoxetin på funktionsnivå efter stroke. Premisserna och populationen är förvisso väldigt specifika, men med tanke att SSRI (N06AB) är en farmakodynamiskt homogen grupp, är det inte osannolikt att det som är sant för Fluoxetin skulle kunna representera en gruppeffekt. Förutom en ökad risk för fraktur i behandlingsgruppen finner de också att det inte föreligger några gruppskillnader i fallolyckor. Detta väcker naturligtvis nyfikenhet kring skademekanismen. Uppföljningstiden är så kort att det tycks osannolikt att det skulle kunna bero på eventuella effekter på benmetabolismen. En tänkbar förklaring är att behandlingsgruppen drabbas av allvarligare fallolyckor, möjligen sekundärt till nedsatt reaktionsförmåga eller påverkat omdöme. En inte obetydlig andel av behandlingsgruppen får dessutom behandling med ytterligare ett antidepressivt preparat och interaktionseffekter skulle kunna tänkas föreligga. Jag har varit i kontakt med författarna som för tillfället genomför post hoc-analyser utifrån fyndet av ökad frakturrisk. De inväntar också ytterligare data från studiens systerstudier i Sverige, Vietnam och Australien. De ska bli mycket spännande att se vad de kommer fram till.

Slutligen vill vi betona att vi inte säger oss motbevisa ett orsakssamband mellan antidepressiva läkemedel och höftfraktur. Vi ifrågasätter dock att det finns ett kausalt samband däremellan, baserat på tidigare forskning och på våra resultat. Vår studie är, liksom nästan all tidigare forskning på området, observationell. Vår metod adderar dock temporalitet och resultaten utgör, enligt vår mening, grund för ett ifrågasättande av för långt dragna slutsatser av tidigare forskning. Vi vill med vår studie inte sätta punkt för diskussionen, snarare stimulera till kritiskt granskande och vidare forskning.

Vi i Sverige följer inte vetenskapen vid behandling av depression. Detta gäller i alla åldersgrupper, framför allt vuxna och äldre. Ångest och depressionstillstånd ska behandlas med samtalsterapi och ibland med tillägg av psykofarmaka, i Sverige gör vi precis tvärtom.

SSRI har svåra biverkningar, och så länge läkemedelsbolagen inte publicerat alla negativa studier vet vi inte fullt ut vare sig deras effektivitet eller förekomsten av biverkningar.

Vi vet också att äldre sedan många år i mycket hög utsträckning behandlas med polyfarmaci. Det finns indikationer på att mångmedicineringen minskat, men den är fortfarande alldeles för omfattande och orsaker med all säkerhet många patienters förtida död.

Den dagen läkemedelsbolagen släppt även alla negativa studier, kan vi diskutera effekter och biverkningar av SSRI och andra mediciner på ett seriöst sätt. Före dess är det tämligen meningslöst.

Hur ska man som läkare då förhålla sig till läkemedelsförskrivning? För egen del försöker jag tillämpa försiktighetsprincipen, vad gäller studier ta de biverkningar som konstaterats på mycket stort allvar och de positiva effekterna med en viss nypa salt. Jag är också mycket noggrann med min egen utvärdering av medicinerna samt inhämtar kunskap från kollegor som jag känner starkt förtroende för och som inte har kopplingar till läkemedelsindustrin.

Jag förskriver psykofarmaka i en mycket hög utsträckning, framför allt adhd-medicin och melatonin. Jag är restriktiv med SSRI, bland annat för att över ett års användning ökar risken för osteoporos och diabetes. Om jag förskriver det så är det oftast mot ångestproblematik och tvångssyndrom, och bara i yttersta undantagsfall om barnet är under 15 år gammalt.

Äldres hjärnor är liksom barns mer känsliga än för den vuxna, arbetsföra befolkningen. De har dessutom ofta, särskilt kvinnor, drabbats av osteoporos. För denna åldersgrupp bör också försiktighetsprincipen tillämpas.

För alla er läkare som också tycker det vore bra om samtliga läkemedelsstudier publicerades, rekommenderar jag den brittiske läkaren Ben Goldacres site alltrials.com.

Tack för ditt inlägg i diskussionen Göran,

Du skriver att vi hittar två olika grupper, en som fått depressionsbehandling efter en höftfraktur och en som fått fraktur efter en tids behandling med antidepressiva. Vi håller inte med om den beskrivningen. Vi tycker oss finna en grupp med högre sjuklighet, fler riskfaktorer och markörer för fall och frakturer, som halvvägs in i studien börjar använda antidepressiva och som under hela studien drabbas av fler höftfrakturer än kontrollgruppen.

Du kommer sedan in på skelettspecifika effekter av SSRI, ett viktigt och spännande ämne, särskilt när det gäller långvarig behandling. Vi nämner detta i både introduktion och diskussion. Dock tror vi inte att den faktorn är betydelsefull för resultaten under den korta uppföljningstid som vi använder i vår studie. Därför ger vi det inte mer plats än vad vi gör i diskussionen. Dock är ju osteoporos liksom depression ytterst vanligt i en geriatrisk population, dessutom gravt underbehandlat. Det som komplicerar situationen är att inte bara antidepressiva, utan även depression har kopplats till en ökad risk för osteoporos.1 Dessutom har även det omvända visats, att osteoporos (sannolikt via fraktur och efterföljande funktionsnedsättning) leder till depression.1

1 Fernandes et al. Effects of Depression and Serotonergic Antidepressants on Bone: Mechanisms and Implications for the Treatment of Depression Drugs Aging (2016) 33:21–25

Jonas, jag försökte inte förmedla att vi tror att effekten av den omvända kausaliteten saknar betydelse. Jag tror absolut att den är betydelsefull, annars hade vi inte sett den tydliga peaken i associationens styrka strax innan insättning. Naiviteten skulle ligga i att acceptera detta som enda förklaringen för sambandet innan behandlingsstart, då vi studerar ett såpass komplext nätverk av samband och vi dessutom känner till stora gruppskillnader i komorbiditet och exponering för andra riskfaktorer. Precis som du skriver i rubriken i ditt första inlägg är detta en tolkningsfråga, som resultaten av observationsstudier alltid är. Och dessa tolkningar bör diskuteras, en diskussion vilken vi syftar till att stimulera med vår studie.