Figur 1. Schematisk presentation av de SAMHD1-hämmande effekterna av hydroxiurea. I frånvaro av hydroxiurea är SAMHD1 aktivt och minskar den intracellulära koncentrationen av ara-CTP (vänster). Tillägg av hydroxiurea inaktiverar SAMHD1 och leder till högre ara-CTP-koncentrationer (höger).

Egenreferat. Akut myeloisk leukemi (AML) drabbar cirka 350 människor i Sverige varje år. Fortfarande överlever enbart en av fyra patienter även om överlevnaden är betydligt bättre för yngre patienter, och i synnerhet barn. Vi har tidigare visat att enzymet SAMHD1 är en viktig orsak till behandlingssvikt vid­ AML [1]. SAMHD1 bryter nämligen ner ara-CTP, det aktiva ämnet i cytarabin, ett av de viktigaste läkemedlen mot AML. Därför har patienter med höga leukemiska nivåer av SAMHD1 en signifikant sämre överlevnad. Att hämma SAMHD1:s effekter på cytarabin är därför en lovande strategi för att förbättra AML-behandlingar.

I vår nu aktuella studie [2] har vi utvecklat en screeningmetod för att hitta substanser som ökar förmågan hos cytarabin att döda leukemiceller med högt uttryck av SAMHD1. Överraskande nog identifierade vi ett besläktat läkemedel, gemcitabin, som en mycket potent kandidat. Våra försök visar att gemcitabin utvecklar sina SAMHD1-hämmande effekter genom att hämma ett annat enzym, ribonukleotidreduktas (RNR). Gemcitabin och andra hämmare av RNR förändrar den intracellulära sammansättningen av deoxinukleotidtrifosfater (dNTP). Då dessa dNTP fungerar som allosteriska aktivatorer för SAMHD1, förlorar SAMHD1 förmågan att bryta ner ara-CTP. Därför leder kombinationer av en RNR-hämmare och cytarabin till högre nivåer av ara-CTP i leukemiceller med högt SAMHD1-uttryck och upp till 100 gånger förbättrade cytarabin-effekter i primära AML-blaster från både barn och vuxna. Utöver detta har vi visat i fyra olika AML-djurmodeller att överlevnaden förlängs signifikant om cytarabin kombineras med en RNR-hämmare.

En välbeprövad RNR-hämmare är hydroxiurea. Denna substans används sedan decennier i AML-behandlingen – dock inte samtidigt med cytarabin. Tillsammans med den svenska AML-gruppen startar vi därför nu en klinisk studie som utvärderar effekten av tillägg av hydroxiurea till standard-AML-behandling i nydiagnostiserade patienter. Studien, som kallas Hydroxyurea-enhanced ara-C treatment in AML (HEAT-AML), börjar rekrytera patienter inom några veckor. Skulle det visa sig att våra forskningsresultat fungerar även i kliniskt bruk så skulle behandlingen av AML kunna förbättras även i utvecklingsländer med begränsade resurser, eftersom hydroxiurea är patentfritt och inte kostar mer än exempelvis ibuprofen.