Egenreferat. Patienter som utreds för kroniskt koronart syndrom, tidigare benämnt stabil kranskärlssjukdom, har ofta stenoser i hjärtats epikardiella (större) kranskärl som orsakar ischemi i hjärtmuskeln vid ansträngning. Hos en del patienter orsakas ischemin av mikrocirkulationsstörningar, så kallad koronar mikrovaskulär dysfunktion. Mikrocirkulationen innefattar kärl med en diameter < 300 µm och reglerar flödet i hjärtats kranskärl. I Sverige utför vi ca 12 000 röntgenundersökningar av kranskärl (koronarangiografi) per år vid utredning av kroniskt koronart syndrom. Prevalensen av koronar mikrovaskulär dysfunktion hos dessa patienter är oklar.
I en tvärsnittsstudie [1] inkluderades ett konsekutivt urval av 220 patienter med kroniskt koronart syndrom som genomgick elektiv koronarangiografi på Danderyds sjukhus 2015–2017. Kliniska parametrar registrerades och blodprov togs i samband med inklusion. Vid koronarangiografi uppmättes IMR (index of microcirculatory resistance; ett invasivt mått på koronar mikrovaskulär resistans vid hyperemi) i vänster främre nedåtstigande kranskärl (LAD).
Vi fann att 25 procent (95 procents konfidensintervall [95KI] 19–31 procent) av patienterna hade mikrovaskulär dysfunktion (IMR > 25). Hos de patienter som inte hade några epikardiella stenoser i LAD var prevalensen för mikrovaskulär dysfunktion 29 procent (95KI 21–36 procent). I en multivariat analys fann vi att högre IMR-värde var associerat med högre hemoglobinhalt i blodet (P < 0,005; determinationskoefficient [r2] = 0,084), lägre kreatininclearance (P = 0,001; r2 = 0,049), ökat tryckfall i LAD vid hyperemi (P = 0,001; r2 = 0,049) och högre halt av NT-proBNP (P = 0,038; r2 = 0,021). Lipider och metabolt status (fasteglukos, HbA1c och BMI) var inte associerade med IMR. Mätning av IMR vid koronarangiografi medförde något ökad användning av röntgenkontrast och längre röntgengenomlysningstid (median 19 ml respektive 2,1 min).
Sammanfattningsvis hade en av fyra, som remitterats till koronarangiografi för utredning av kroniskt koronart syndrom, koronar mikrovaskulär dysfunktion. Tillståndet kan diagnostiseras med invasiva metoder i samband med koronarangiografi. Fynden är viktiga då ca 40 procent av de patienter som genomgår kranskärlsröntgen inte har några förträngningar av kranskärlen och endast en bråkdel hos dessa patienter undersöks avseende mikrovaskulär dysfunktion. Dessutom finns det behandling som förbättrar livskvaliteten för dessa patienter. I en placebokontrollerad randomiserad studie [2] som innefattar invasiva undersökningar av mikrovaskulär funktion har man visat att man minskar anginafrekvens för dessa patienter genom att ställa en korrekt diagnos och behandla symtomen med antianginösa läkemedel.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Jonas Persson har erhållit forskningsmedel från Abbott.
Referenser
- Östlund-Papadogeorgos N, et al. Int J Cardiol. Epub 25 maj 2020. doi: 10.1016/j.ijcard.2020.05.037.
- Ford TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(23 Pt A):2841-55. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.006.
Jag skulla vara rädd för stor risk för överdiagnostik och en ofördelaktig risk:benefit för patienten, när man går på mikroskopi nivå (vad är nästa steg? Nano nivå, som Jerome Hoffman bruker pointera). Vet vi hur många baseline patienter som har mikroskopiske fund?
Dr John Mandrola , Dr Jerome Hoffman och Dr Bernard Lown har länga pratat om risken vid denna väg.
Det betyder inte jag är emot eran forskning - det våra fantastisk om det går att reducera patientens smärta och öka livskvaliteten - men utifrån den data jag är bekant med är jag skeptisk
Tack för kommentarer!
1. Angående PCI vid kroniskt koronart syndrom.
Det är riktigt att PCI hos patienter med kroniskt koronart syndrom inte ger morbiditets- och mortalitetsvinst. Frekvensen allvarliga händelser (hjärtinfarkt och kardiovask död) hos dessa patienter är ca 3% per år. I de större studierna hade man effekt på symtom. Med det sagt så lider studierna av selektionsbias. Till exempel så genomgick patienterna i ISCHEMIA-trial DT kranskärl och huvudstamsstenoser uteslöts. Huvudstammar behadlar vi med PCI eller CABG.
Min slutsats är att vi kan hjälpa patienter med deras angina pectoris med PCI (och i vissa komplicerade fall med CABG) utan ökad risk för komplikationer på sikt. Vi får vara väldigt glada och nöjda med att vi har PCI i terapiarsenalen. Man kan dra palleller till elektiv höftkirurgi - det finns inga randomiserade kontrollerade studier som visar på mortalitets vinster men visst tycker vi det är rimligt att byta höften på patienter med svåra symptom på höftledsartros.
2. Angående överdiagnostik.
Kroniskt koronart syndrom är en heterogen sjukdom med ett flertal sjukdomsmekanismer som ger kärlkramp, där stenoser i kranskärlen är en mekanism. Lika viktig är mikrovaskulär angina och spasm i kranskärlen som i sin tur beror hypertrofi av glatta muskelceller och endoteldysfunktion i mikrocirkulationen.
Patienter som har kroniskt koronart syndrom och genomgår kranskärlsröntgen har ofta haft besvär ett tag och förväntar sig att vi behandlar patienten efter bästa förmåga. För att kunna göra detta så måste vi ställa rätt diagnos och ta reda på vilken typ av angina patienten har. Vi måste också kunna utesluta sjukdomar i kranskärlen som genes till patientens besvär - då kan man ju sätta ut anti- anginösa läkemedel som ibland ger biverkningar. Diagnostiken för mikrovaskulär angina och spasm är inte utvecklad och används ej i klinisk praxis. Enligt min mening behöver vi mäta mer inte mindre. Sedan behöver vi flera studier som visar på nyttan av att mäta och hur man använder sig av mätresultaten för att minska patientens symptom. För närvarande finns det bara en sådan randomiserad studie (se Ford JACC ovan).
Angående risk för patienter med mikrovaskulär dysfunktion.
Patienter med kroniskt koronart syndrom som genomgår kranskärlsröntgen och som inte har stenoser har högre risk för kardiovaskulär död och hjärtinfarkt än en referenspopulation som inte genomgår kranskärlsröntgen (Jespersen L, Eur Heart J. 2012;33(6):734-744.) Patienter utan stenoser med nedsatt coronarflödesreserv (ett mått på mikrovaskulär dysfunktion) har hög risk för att drabbas av kardiovaskulär död och hjärtinfarkt (Pepine CJ et al. J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 22; 55(25): 2825–2832.). Dessa individer kan vi identifiera på labbet när de genomgår kranskärlsröntgen. Men vi vet ännu inte hur vi skall intervenera och förbättra prognosen för dessa patienter. För detta krävs ytterligare studier.
3. Ang. "Vet vi hur många baseline patienter som har mikroskopiske fund?"
Jag förstår inte frågan.
Först och främst tack för ett snabbt och noggrant svar! Jag har inte samma djupa kunstskab inom ämnet som du, och därför kan jag inte i detaljer diskutere alla nuancer. Jag får på förhand därför ursäkta om jag misser nånting uppenbart i mina frågor / min förståelse av ämnet.
Ang 1 (PCI vid kronisk koronart syndrom): Jag är enig. Jag förstår det också som, att dessa subpopulationer (multikärlsjukdom och huvudstammestenos) blev frånselekterade och därför fortfarande kan ha en mortalitet- och morbiditets fördel vid intervention
Ang PCI och symptomlindring: Jag skulla gärna villa se en trial på höftpatienter och artros också :) . Som jag förstår så var ORBITA-studiet et välutfört negativt studie med symptomlindring som primary outcome, och det första sham-studie av sin sort (https://www.medscape.com/viewarticle/917590). Som jag förstår det, så är NNH på elektiv PCI för kronisk koronar syndrom 1:50 för alvarliga komplikationer (https://www.thennt.com/nnt/stents-stable-coronary-artery-disease/ ), och av den anledning endå en viktig samtal att ha med patienten angående andra shared decision making (förstår det är svårt att låta bli med PCI om förväntningen från patienten finns för lindring)
Det är möjligen att det krävs flera studier för att kunne göra en såkallad "medical reversal" (Prasad et al, 2013: Medical Reversal: Why We Must Raise the Bar Before Adopting New Technologies) av PCI för kronisk koronar syndrom (och pga selektionen i studiet, är det inte alla patientgruppper med kronisk koronar syndrom, som inbefattes av studiet, som du säger). Men därför min skepticism angående lindring av symptom med PCI vid angina.
Smärta är så subjektivt och komplext ett symptom. Jag kan tycka, att det kanske finns en överfokusering på PCI för angina patienter behandlet med OMT (optimal medical therapy), och för lite fokus på tex den psyko-sociale / mind-body delen av smärten m.m (jf tex Bernard Lowns blog: https://bernardlown.wordpress.com/2012/07/31/the-coronary-artery-entrapment/ ).
Ang 2 (överdiagnostik): Jag är enig. Mer forskning behövs på området, för att kunna bekräfta / reproducera Ford et al's resultat. Men väldigt interessant (Tack för att göra uppmärksam på det).
Hoppas att det kommer gå bra med eran forskning, och vi förhåbningsvist kan få svar på hur man kan reducere MVA patienters risk och/eller symptombörde
Ang 3: Jag får ursäkta - förstår när jag läser det, att min fråga var otydlig. Med "baseline"-frågan menade jag, om vi känner till hur många som har Mikrovaskulär angina (MVA) i den asymptomatiske normalbefolkning?
Anledningen till min fråga är, att vi inom andra områden (specielt vid smärta-presentationer pga dette symptomets komplexitet och starka samband med psyko-sociale faktorer), ofta ser att asymptomatiska individer har förandringer, som hos ett symptomatisk individ vill kallas för "patologiske" och kausala (men när man känner baseline-frekvensen av förandringerna hos asymptomatiska individer, verkar det ofta mera till att vara normalt för ålderen) . Ett eksempel är MR rygg på asymptomatiske individer (jf tex Brinjikji et al 2015: Systematic Literature Review of Imaging Features of Spinal Degeneration in Asymptomatic Populations, tabel 1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464797/ ), där majoriteten av asymptomatiske individer har förandringer, som inte betyder dom kräver behandling.
Jag funderer altså därför på, om MVA syns vid många asymptomatiska individer, och om det finns evidens som indikerar en stark kausal sammanhang, eller om det blot är en korrelation - som kunne bero på andra confounders (som jag förstår det, är Jespersen et al och Pepine båda retrospektiva studier, och risk att det inte är kausal sammanhang finns därför)?
Bästa hälsningar
Peter
Ang 1
PCI för symptom lindring: Du har helt rätt att ORBITA (den enda randomiserade sham-kontrollerade studien av PCI+OMT vs. OMT) utföll neutralt. Man har ju också förvånansvärt lite skillnad i anginafrekvens mellan PCI+OMT och OMT i de större oblindade studierna COURAGE och ISCHEMIA.
Min slutsats är att PCI har effekt på symptom (om än mindre effekt än förväntat) och att det är säkert för merparten av patienterna. Mortalitets- och morbiditetsvinster har ej bevisats hos patienter med kroniskt koronart syndrom. Jag kan bara hålla med om att det är viktigt med ”shared decision-making” och att det kan vara svårt att avstå PCI ibland av olika skäl. Som du också är inne på så är en ambitiös medicinering som inkluderar upptitrering och uppföljning av anti-anginös medicinsk terapi fullt tillräcklig för många patienter. Jag håller med om att smärtan som når medvetande vid ischemi i hjärtmuskeln är också högst individuell.
Eftersom den stenos-baserade terapin med PCI har begränsad effekt (och i ORBITA ingen effekt) på symptom så är min slutsats att andra mekanismer såsom MVA kan vara viktig för den enskilde patienten. I vårt material har 25% av alla patienter som genomgår kranskärlsröntgen pga kroniskt koronart syndrom mikrovaskulär dysfunktion.
Eftersom ca 40% av stenos-baserad diagnostik med angiografi (som innefattar mätning av tryckfall över misstänkta stenoser) utfaller negativt hos patienter kroniskt koronart syndrom så är min slutsats att andra mekanismer såsom MVA kan vara viktig för den enskilde patienten. I vårt material har 29% mikrovaskulär dysfunktion i denna grupp.
Ang 3.
Frekvensen förhöjd resistens i den koronara mikrocirkulationen i en population utan bröstsmärtor är oklar då man inte gör kranskärlsröntgen om de saknar indikation för en invasiv undersökning. Frågan är absolut berättigad men går ej att besvara.
TJ Ford et al. (ref. ovan) innefattar mätning av resistens i mikrocirkulationen (och även vasospasm provokation) och blindad randomisering till en medicinsk strategi baserat på diagnostiken. Den studien är ett bevis för att IMR som mått på koronar mikrovaskulär dysfunktion är kopplat till (och inte bara associerat med) angina pectoris. Ytterligare studier behövs och är på väg.
Vänliga hälsningar,
Jonas Persson, med dr, överläkare, interventionsenheten, hjärt- och fysiologkliniken, Danderyds sjukhus, Stockholm
