Egenreferat. Tidigt under covid-19-pandemin blev det tydligt att högre ålder, manligt kön och underliggande sjukdom är riskfaktorer för allvarlig covid-19. För specifika sjukdomar gav studier inte lika tydliga resultat. Flera av studierna var av begränsad storlek eller saknade kontrollgrupp.
Med hjälp av registerdata kunde vi genomföra en nationell studie av riskfaktorer för covid-19, med eller utan sjukhusvård, samt efterföljande död [1]. Folkhälsomyndigheten bistod med data om alla bekräftade covid-19-fall till och med mitten av september i fjol, ca 87 000 personer. Därefter skapade Statistiska centralbyrån en kontrollgrupp på ca 435 000 personer. Riskfaktorerna som undersöktes var 34 olika diagnoser, läkemedel och demografiska faktorer.
Resultaten bekräftade att högre ålder, manligt kön och underliggande sjukdom är riskfaktorer för allvarlig covid-19. Högre ålder var den starkaste riskfaktorn, men sett till diagnoser var diabetes och Downs syndrom de starkaste. Även astma och högt blodtryck var riskfaktorer. Däremot var sambandet svagt för hjärt–kärlsjukdomar, något som vi inte har en bra förklaring till. Cancer under det senaste året, men inte cancer i allmänhet, var associerad med sjukhusvård för covid-19.
Utrikesfödda var överrepresenterade bland covid-19-fall med och utan sjukhusvård. Det fanns inget tydligt samband mellan inkomst och sjukhusvård för covid-19, men högre utbildningsnivå innebar lägre risk för sjukhusvård. Personer med hemtjänst utgjorde 13 procent av covid-19-fallen på intensivvårdsavdelningar och 33 procent på övriga vanliga vårdavdelningar, vilket motsvarade stora riskökningar som inte kunde förklaras av hög ålder.
Det fanns en överdödlighet även bland covid-19-fall som inte behövde sjukhusvård. Det här resultatet bör dock tolkas med försiktighet, eftersom högriskgrupper prioriterades för testning under våren 2020. För åldersgruppen 0–19 år gjordes ingen formell analys av riskfaktorer och överdödlighet, eftersom covid-19-fallen och dödsfallen var få.
Ett av de viktigaste fynden i den här studien är att Downs syndrom är en stark riskfaktor, eftersom tidigare data om denna grupp är begränsade. Att diabetes är associerad med allvarlig covid-19 är välkänt, men för astma och högt blodtryck visar tidigare studier mera motstridiga resultat, vilket gör det svårt att dra säkra slutsatser. Det är möjligt att endast svår astma är associerad med allvarlig covid-19, eftersom vår studie enbart innehöll diagnoser från specialistvården.
Publicerad:
Läkartidningen 13-14/2021
Lakartidningen.se
Referenser
- Bergman J, et al. Eur J Epidemiol. Epub 11 mar 2021. doi: 10.1007/s10654-021-00732-w.
5 Kommentarer
Är hypertoni verkligen en egen riskfaktor/markör eller sekundärt till fetma - som inte mätts i studien?
3 år sedan
Tack för intressanta data. Ni skriver att högt blodtryck som diagnos är en riskmarkör (sannolikt ett bättre ord än riskfaktor för rena associationer) men det är ju känt att blodtryck stiger med ålder och fetmagrad. Har ni justerat för dessa bakgrundsfaktorer? Fetma är antagligen svårt att justera för om uppgifter om BMI saknas på individnivå, vilket förstås. Om inte justering skett så skulle jag hålla för troligt att högt blodtryck är en markör för fetma, vilket i sig är en viktig riskfaktor/markör för Covid-19 samt sämre prognos enligt Socialstyrelsen. I sammanhanget bör nämnas dels att antihypertensiva läkemedel inte anses öka risken för Covid-19 och att patienter med diabetes i god metabol kontroll har betydligt lägre risk än vid dålig metabol kontroll. Sådana nyanseringar kan vara viktiga i kommunikation av forskningsresultat till en bredare allmänhet eftersom detta är så pass vanliga tillstånd till skillnad från t.ex. Downs syndrom.
När jag så läser er artikel i Eur J Epidemiol så ser jag att ojusterat OR för hypertoni som allmän riskdiagnos var OR 1.13 (1.11–1.15) men efter justering blev detta icke-signifikant OR 1.00 (0.97–1.03). För mig betyder detta att hypertoni i den allmänna befolkningen inte ökar risken att drabbas av Covid-19, men risken ökar för sjukhusvård utan IVA: justerat OR 1.24 (1.18–1.31) eller med IVA-vård justerat OR 1.42 (1.27–1.58). Mest sannolikt ter det sig att detta är sekundärt till fetma som är den riktiga riskfaktorn/markören och ett vanligt tillstånd bland svårt sjuka Covid-19 patienter. Vad anser ni själva?
När jag så läser er artikel i Eur J Epidemiol så ser jag att ojusterat OR för hypertoni som allmän riskdiagnos var OR 1.13 (1.11–1.15) men efter justering blev detta icke-signifikant OR 1.00 (0.97–1.03). För mig betyder detta att hypertoni i den allmänna befolkningen inte ökar risken att drabbas av Covid-19, men risken ökar för sjukhusvård utan IVA: justerat OR 1.24 (1.18–1.31) eller med IVA-vård justerat OR 1.42 (1.27–1.58). Mest sannolikt ter det sig att detta är sekundärt till fetma som är den riktiga riskfaktorn/markören och ett vanligt tillstånd bland svårt sjuka Covid-19 patienter. Vad anser ni själva?
Svar till Peter Nilsson
3 år sedan
Vi tackar Peter Nilsson för hans kommentarer. Vi håller med om att ordet ”riskmarkör” är mera korrekt än ordet ”riskfaktor”, eftersom riskmarkör inte antyder kausalitet. Vi övervägde faktiskt att använda ordet riskmarkör i artikeln, men eftersom tidigare studier verkade använda ordet riskfaktor gjorde även vi det för tydlighetens skull. Så här i efterhand är vi inte säkra på att det var det rätta valet.
Våra analyser är justerade för ålder men inte för fetma eller BMI. Vi håller med om att fetma/BMI skulle kunna förklara sambandet mellan hypertoni och allvarlig COVID-19, vilket vi kunde ha nämnt i artikeln. Något som vi nämnde, men som mycket riktigt inte framkommer i vårt referat, är att det inte finns skäl att tro att sambandet beror på den antihypertensiva behandlingen. Eftersom referatet bara nämner hypertoni och inte antihypertensiv behandling tänker vi att risken för missförstånd borde vara låg.
Vi kunde inte studera risken för allvarlig COVID-19 i relation till metabol kontroll bland diabetiker, eftersom diabetes definierades som antingen en tidigare diagnos inom specialistvården eller tidigare användning av diabetesmedel. I gruppen som helhet fanns en ökad risk för allvarlig COVID-19, men det kan såklart finnas variation inom gruppen.
Det stämmer att hypertension inte var associerat med COVID-19-diagnos utan sjukhusvård. Som Peter Nilsson skriver kan det mycket väl vara så att hypertension inte ökar risken för smitta. Vi är dock försiktiga när vi tolkar resultaten för COVID-19-fall som inte krävde sjukhusvård, eftersom testningskapaciteten i Sverige var begränsad under våren 2020, vilket gjorde att många med symptom inte testades.
Våra analyser är justerade för ålder men inte för fetma eller BMI. Vi håller med om att fetma/BMI skulle kunna förklara sambandet mellan hypertoni och allvarlig COVID-19, vilket vi kunde ha nämnt i artikeln. Något som vi nämnde, men som mycket riktigt inte framkommer i vårt referat, är att det inte finns skäl att tro att sambandet beror på den antihypertensiva behandlingen. Eftersom referatet bara nämner hypertoni och inte antihypertensiv behandling tänker vi att risken för missförstånd borde vara låg.
Vi kunde inte studera risken för allvarlig COVID-19 i relation till metabol kontroll bland diabetiker, eftersom diabetes definierades som antingen en tidigare diagnos inom specialistvården eller tidigare användning av diabetesmedel. I gruppen som helhet fanns en ökad risk för allvarlig COVID-19, men det kan såklart finnas variation inom gruppen.
Det stämmer att hypertension inte var associerat med COVID-19-diagnos utan sjukhusvård. Som Peter Nilsson skriver kan det mycket väl vara så att hypertension inte ökar risken för smitta. Vi är dock försiktiga när vi tolkar resultaten för COVID-19-fall som inte krävde sjukhusvård, eftersom testningskapaciteten i Sverige var begränsad under våren 2020, vilket gjorde att många med symptom inte testades.
Är det störningar i mikrocirkulation som är den gemensamma faktorn
3 år sedan
Gratulerar till en ambitiös, välgjord och viktig studie som ger en bra bild av olika riskfaktorer för Covid-19 nationellt. Jag har egentligen inga kommentarer om studien mer än det. Råkade se Peter Nilssons relevanta fråga idag om obesitas, hypertoni och vill snabbt kommentera den, och kanske bolla en tanke då jag vet att vi delar ett intresse för hypertoni och kardiometabola riskfaktorer sedan många år. Vi har i liknande data, delvis överlappande, från SIR, studerat samband mellan kardiometabola riskfaktorer och svår respiratorkrävande COVID-19 i en nationell Fall-kontroll studie, dvs endast de svårast utfallen och ser liknande resultat
PMID: 33597145, http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2020-044486
Vi valde då att matcha för ålder och kön redan i design just för att förekomst av hypertoni är starkt kopplat till ökande ålder, men även för bostadsort mtp den ojämna spridningen initialt. Vi fann då att hypertoni var kopplat till svår COVID-19 (OR, 1.7 [95% CI, 1.5-2.0]) i grundmodellen som även justerade för SES. I en mer fullständigt justerad modell som inkluderade ett flertal komorbiditer inklusive obesitas (som registerdiagnos) kvarstod ”oberoende” samband för både hypertoni(OR, 1.3 [95% CI, 1.05-1.51]), T2DM ((OR, 1.8 [95% CI, 1.5-2.7]) 1.8 och obesitas (OR, 2.0 95% CI1.6 - 2.6 ) vilket kan tolkas som att det finns ”direkta” effekter av dessa tillstånd på utfallet. Eftersom HTN, T2DM och Obesitas samvarierar i det metabola syndromet och samtliga karakteriseras av störningar i endotelfunktion/mikrocirkulation är en annan tolkning att det är just denna gemensamma bakomliggande faktor- dvs störning i mikrocirkulationen som är viktig och då att även tidiga störningar innan manifest obesitas kan påverka. Tilläggas kan att man tidigt i LANCET (PMID: 32325026) uppmärksammade ”endothelit” som en histologisk patologi vid svår COVID-19. Det är också intressant att vare sig i Bergman et als eller i vår studie så ser vi någon stark koppling till de makrovaskulära komplikationer av riskfaktorerna dvs svag koppling till manifest CVD, men däremot en stark koppling till kronisk njursjukdom som kan ses mer som en mikrovaskulär komplikation till riskfaktorerna och att den mikrovaskulära störningen är viktig.
Registerdiagnos obesitas i vår analys är förstås en svaghet för att utesluta att allt detta dåliga medieras genom fetma men sammantaget kan man ändå fundera på om det inte finns andra gemensamma patofysiologiska mekanismer bakom. I SIR finns tyvärr bara BMI på en mindre andel vilket uppmärksammats nyligen i media, det försvårar analyser med den variabeln, men alla är ju inte överviktiga och även i denna grupp förekommer andra metabola riskfaktorer i stor utsträckning
PMID: 33597145, http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2020-044486
Vi valde då att matcha för ålder och kön redan i design just för att förekomst av hypertoni är starkt kopplat till ökande ålder, men även för bostadsort mtp den ojämna spridningen initialt. Vi fann då att hypertoni var kopplat till svår COVID-19 (OR, 1.7 [95% CI, 1.5-2.0]) i grundmodellen som även justerade för SES. I en mer fullständigt justerad modell som inkluderade ett flertal komorbiditer inklusive obesitas (som registerdiagnos) kvarstod ”oberoende” samband för både hypertoni(OR, 1.3 [95% CI, 1.05-1.51]), T2DM ((OR, 1.8 [95% CI, 1.5-2.7]) 1.8 och obesitas (OR, 2.0 95% CI1.6 - 2.6 ) vilket kan tolkas som att det finns ”direkta” effekter av dessa tillstånd på utfallet. Eftersom HTN, T2DM och Obesitas samvarierar i det metabola syndromet och samtliga karakteriseras av störningar i endotelfunktion/mikrocirkulation är en annan tolkning att det är just denna gemensamma bakomliggande faktor- dvs störning i mikrocirkulationen som är viktig och då att även tidiga störningar innan manifest obesitas kan påverka. Tilläggas kan att man tidigt i LANCET (PMID: 32325026) uppmärksammade ”endothelit” som en histologisk patologi vid svår COVID-19. Det är också intressant att vare sig i Bergman et als eller i vår studie så ser vi någon stark koppling till de makrovaskulära komplikationer av riskfaktorerna dvs svag koppling till manifest CVD, men däremot en stark koppling till kronisk njursjukdom som kan ses mer som en mikrovaskulär komplikation till riskfaktorerna och att den mikrovaskulära störningen är viktig.
Registerdiagnos obesitas i vår analys är förstås en svaghet för att utesluta att allt detta dåliga medieras genom fetma men sammantaget kan man ändå fundera på om det inte finns andra gemensamma patofysiologiska mekanismer bakom. I SIR finns tyvärr bara BMI på en mindre andel vilket uppmärksammats nyligen i media, det försvårar analyser med den variabeln, men alla är ju inte överviktiga och även i denna grupp förekommer andra metabola riskfaktorer i stor utsträckning
Tolka justerade oddskvoter med försiktighet
3 år sedan
Först och främst tack för en viktig studie, bra att utnyttja våra svenska registerdata för att lära oss mer om COVID-19! Jag skulle dock tolka de justerade oddskvoterna i table 2 med försiktighet pga risk för överjustering, collinearity samt justering för potentiella mediatorer. Det är lockande när man har all data att titta på en stor mängd riskfaktorer samtidigt, men att rakt av justera för samtliga prediktorer, utan att ta hänsyn till varje riskfaktors specifika confounders/mediatorer/colliders (vilket jag tolkar att ni gjort i table 2), när ett så stort antal riskfaktorer studeras kan resultera i missvisande punktestimat och har tidigare kritiserats i en av de studier ni citerar (Williamson et al. Nature 2020, se gärna kommentarer av Tennant P et al Epidemiology 2021 samt Westreich D et al Epidemiology 2021).
Det blir t ex missvisande i tabell 2 att de justerade oddskvoterna för COVID-19 diagnos är mindre än ett för samtliga ålderskategorier när barn <19 år är referensgruppen vilket i mina ögon bara kan bero på ”överjustering” med tanke på hur få fall av Covid-19 hos barn vi haft under er studieperiod. Eller tolkar jag siffrorna fel?
Jag tolkar även data som att potentiell överjustering skulle kunna vara förklaring till era låga oddskvoter för kardiovaskulär sjukdom då oddskvoterna är betydligt högre (åtminstone för non-ICU-hospitalization) i modellerna som redovisas i tabell S3-S5.
Det blir t ex missvisande i tabell 2 att de justerade oddskvoterna för COVID-19 diagnos är mindre än ett för samtliga ålderskategorier när barn <19 år är referensgruppen vilket i mina ögon bara kan bero på ”överjustering” med tanke på hur få fall av Covid-19 hos barn vi haft under er studieperiod. Eller tolkar jag siffrorna fel?
Jag tolkar även data som att potentiell överjustering skulle kunna vara förklaring till era låga oddskvoter för kardiovaskulär sjukdom då oddskvoterna är betydligt högre (åtminstone för non-ICU-hospitalization) i modellerna som redovisas i tabell S3-S5.
Svar till Samuel Rhedin
3 år sedan
Jag tackar Samuel Rhedin för bra synpunkter. Det stämmer att vi inkluderade många variabler i analysen utan att ta hänsyn till deras förhållande till varandra i kausal mening (t.ex. som confounders, mediatorer eller colliders). Anledningen till detta var att vi ville undersöka vilka de starkaste riskmarkörerna för COVID-19 är, oavsett om dessa är kausala riskfaktorer eller inte. Vår fråga var alltså först och främst ”vilka drabbas av COVID-19?”, istället för ”varför drabbas vissa av COVID-19?”. Med det sagt håller jag med Samuel Rhedin om att det kanske ändå var olämpligt att justera för så många variabler utan att ta hänsyn till deras förhållande till varandra, eftersom detta kan göra resultaten svårtolkade eller missvisande. Här är mina reflektioner kring Samuel Rhedins specifika kommentarer.
Collinearity är absolut ett problem som kan uppstå i analyser med många variabler. Jag såg däremot inget tecken på collinearity i våra resultat, eftersom konfidensintervallen för de justerade oddskvoterna inte verkade mycket bredare än de ojusterade konfidensintervallen. Collinearity brukar leda till breda konfidensintervall eftersom det ökar osäkerheten i resultaten.
Precis som Samuel Rhedin blev jag förvånad över att de justerade oddskvoterna visade högre risk för COVID-19-diagnos (utan sjukhusvård) i åldersgruppen 0-19 år än i övriga åldersgrupper. Det här beror dock på demografiska faktorer. Personer i åldersgruppen 0-19 år har till exempel högre disponibel familjeinkomst än övriga åldersgrupper, och personer med högre disponibel familjeinkomst har högre sannolikhet att få en COVID-19-diagnos (se de ojusterade oddskvoterna i tabell 2). Det här gör att en modell med endast tre variabler – kön, åldersgrupp och disponibel familjeinkomst (i kvintiler) – visar högre risk för COVID-19-diagnos i åldersgruppen 0-19 år än i andra åldersgrupper, med undantag för åldersgrupperna 20-29 år och 90+ år. Det ska påpekas att vi saknade inkomstuppgifter för personer födda 2004 eller senare, så åldersgruppen 0-19 år består egentligen bara av personer i åldrarna 17-19 år i den justerade analysen.
Ett problem gällande vår analys av COVID-19-diagnoser är att diagnoserna inte bara speglar vilka som blir smittade, utan även vilka som testas. Därför kan jag tycka, så här i efterhand, att vi borde ha fokuserat enbart på sjukhusvårdade COVID-19-fall och uteslutit COVID-19-diagnos som utfall ur studien.
Jag håller med Samuel Rhedin om att det svaga sambandet mellan CVD och COVID-19 (med och utan sjukhusvård) kan bero på överjustering. Det är däremot oklart för mig vilka variabler som bör uteslutas ur analysen på grund av att de är effekter av CVD (det vill säga mediatorer eller colliders) och därmed kan leda till överjustering. Är exempelvis högt blodtryck, vilket vi definierat som diagnos eller läkemedelsbehandling, ett resultat av uppkommen CVD (en mediator eller collider) eller föregick det CVD (en confounder)? Att sambandet mellan CVD och COVID-19 är svagare i tabell 2 än i bilagorna beror delvis på justering för diagnoser och läkemedel, men det beror också på justering för demografiska faktorer, som till skillnad från diagnoser och läkemedel förmodligen inte är effekter av CVD och därmed inte borde leda till överjustering.
Collinearity är absolut ett problem som kan uppstå i analyser med många variabler. Jag såg däremot inget tecken på collinearity i våra resultat, eftersom konfidensintervallen för de justerade oddskvoterna inte verkade mycket bredare än de ojusterade konfidensintervallen. Collinearity brukar leda till breda konfidensintervall eftersom det ökar osäkerheten i resultaten.
Precis som Samuel Rhedin blev jag förvånad över att de justerade oddskvoterna visade högre risk för COVID-19-diagnos (utan sjukhusvård) i åldersgruppen 0-19 år än i övriga åldersgrupper. Det här beror dock på demografiska faktorer. Personer i åldersgruppen 0-19 år har till exempel högre disponibel familjeinkomst än övriga åldersgrupper, och personer med högre disponibel familjeinkomst har högre sannolikhet att få en COVID-19-diagnos (se de ojusterade oddskvoterna i tabell 2). Det här gör att en modell med endast tre variabler – kön, åldersgrupp och disponibel familjeinkomst (i kvintiler) – visar högre risk för COVID-19-diagnos i åldersgruppen 0-19 år än i andra åldersgrupper, med undantag för åldersgrupperna 20-29 år och 90+ år. Det ska påpekas att vi saknade inkomstuppgifter för personer födda 2004 eller senare, så åldersgruppen 0-19 år består egentligen bara av personer i åldrarna 17-19 år i den justerade analysen.
Ett problem gällande vår analys av COVID-19-diagnoser är att diagnoserna inte bara speglar vilka som blir smittade, utan även vilka som testas. Därför kan jag tycka, så här i efterhand, att vi borde ha fokuserat enbart på sjukhusvårdade COVID-19-fall och uteslutit COVID-19-diagnos som utfall ur studien.
Jag håller med Samuel Rhedin om att det svaga sambandet mellan CVD och COVID-19 (med och utan sjukhusvård) kan bero på överjustering. Det är däremot oklart för mig vilka variabler som bör uteslutas ur analysen på grund av att de är effekter av CVD (det vill säga mediatorer eller colliders) och därmed kan leda till överjustering. Är exempelvis högt blodtryck, vilket vi definierat som diagnos eller läkemedelsbehandling, ett resultat av uppkommen CVD (en mediator eller collider) eller föregick det CVD (en confounder)? Att sambandet mellan CVD och COVID-19 är svagare i tabell 2 än i bilagorna beror delvis på justering för diagnoser och läkemedel, men det beror också på justering för demografiska faktorer, som till skillnad från diagnoser och läkemedel förmodligen inte är effekter av CVD och därmed inte borde leda till överjustering.
Från startsidan
