Avhandling. Det är känt att tarmfloran har stor betydelse för utveckling av malign sjukdom i kolon. I ett uppmärksammat arbete på kolonoider i Nature 2020 [1] kunde man visa att vissa E coli som är bärare av patogenitets-ön pks, där enzymet polyketidsyntas kan bilda ett specifikt genotoxin, kolibaktin, ger definierade skador i humant DNA. Kolibaktin interagerar med DNA-reparationsprocessen med alkylering av adenin, vilket resulterar i deletion eller felaktig substitution av enstaka nukleotider. Därmed initieras en mutagen process. Även om mekanismerna bakom kolibaktins interaktion med DNA är väl etablerade är slutresultatet av dessa mutationer hos människa inte helt klarlagda. Kolibaktin beräknas förekomma hos ~20 procent av friska individer, ~40 procent med inflammatorisk tarmsjukdom och ~60 procent med familjär adenomatös polypos och kolorektal cancer [1].

I en avhandling som presenterades för offentlig opposition den 26 april försvarade läkaren Thyra Löwenmark, Norrlands universitetssjukhus, studier över mikrobiotans roll för utveckling av kolorektal cancer [2].

I en serie arbeten baserade på biobankerna FECSU, U-CAN och UIP-CRC med totalt 858 individer diagnostiserade med kolorektal cancer, där man har samlat vävnad, blod, plasma och feces, har Löwenmark med avancerade molekylärbiologiska metoder identifierat ytterligare bakterier som biomarkörer för kolorektal malignitet.

Betydelsen av tre specifika bakterier kopplade till kolorektal cancer, Parvimonas micra, Fusobacterium nucleatum och andra kolibaktinproducerande species, undersöktes som biomarkörer för sjukdomen. Samtliga tre bakterierarter fanns i högre utsträckning hos patienter med kolorektal cancer och kunde användas som biomarkörer. Genom att addera F-Hb kunde man uppnå en hög sensitivitet, 93–96 procent med specificitet på 86–95 procent, vilket skulle kunna användas för att uppnå en förbättrad screeningpanel för sjukdomen.

Mekanismerna bakom bakteriers inverkan på tumörutvecklingen studerades. Liksom i feces förekom Parvimonas micra och Fusobacterium nucleatum ofta tillsammans i tumörvävnad. Bägge bakteriearterna var associerade till immunaktiva subgrupper av cancersjukdomen; särskilt P micra var associerad med specifika immunceller, framför allt (HLA)-DR+B-celler och aktiverade CD69+ cytotoxiska T-celler, liksom HLA-DR+ och CD163+ makrofager, vilket inom konsensus för molekylära subtyper (CMS) klassificerar dessa tumörer som CMS1. Denna grupp definieras av BRAF-mutationer, immuninfiltration och immunaktivering samt molekylära egenskaper i form av mikrosatellit-instabilitet.

Det prognostiska värdet av P micra och F nucleatum för överlevnaden vid kolorektal cancer undersöktes i tumörvävnad och feces. Resultaten visade att höga nivåer av bägge bakterierna i tumörvävnad var starkt kopplade till kortare överlevnad.

Eftersom P micra och F nucleatum ofta förekom tillsammans i samma patientprov gjordes en storskalig analys av bakterier i avföringsprov från patienter med kolorektal cancer. Både P micra och F nucleatum var associerade med andra bakterier som tidigare kopplats till sjukdomen. Bakteriefloran skiljde sig också åt beroende på var i tarmen tumören var lokaliserad, samt graden av immunaktivitet i tumören.

Sammanfattningsvis tyder fynden på en tydlig koppling mellan förekomst av specifika bakterier i tarmfloran och utvecklingen av kolorektal cancer. Arbetet har fokuserats på Parvimonas micra, och förbättrad screening och prognostiska kunskaper kan ge förbättrade möjligheter till behandling.

Det här arbetet är viktigt. Det blev nu en realitet att vi kan genomlysa tarmens bakterieflora med molekylärbiologiska metoder för att kunna visa samband mellan sjukdomar i grovtarmen och olika bakterier. I centrum för detta står det bakteriella enzymet polyketidsyntas, som genom bildning av genotoxinet kolibaktin har mutagena effekter på det humana genomet.

Som Thyra Löwenmark visat i sin avhandling kan vi nu spåra kolibaktinpositiva bakterier i tarmfloran. Detta ger oss verktyg för riskbedömning och screening för utveckling av cancerformen. I förlängningen ger detta möjligheter att inrikta behandlingen mot mutagena bakterieformer med produktion av kolibaktin, främst som profylax men kanske även som skräddarsydd cancerbehandling.

Referenten var opponent för avhandlingen.