I Läkartidningen 16/2008 redogör Göran Isacsson för faktorer som bidrar till att kliniska prövningar av anti-depressiva medel ibland redovisar effekter som obetydligt skiljer sig från placebo. Han nämner felaktig depressionsdiagnostik, rekrytering av icke representativa patienter via annonsering, bristande efterlevnad av läkemedelsordinationerna och samtidig behandling med andra läkemedel eller psykoterapi [1].

Jag vill härtill lägga kliniskt-farmakologiska faktorer, som främst sammanhänger med farmakogenetiskt betingade olikheter i metabolism, effekter och biverkningar av standarddoser av psykofarmaka. De flesta antidepressiva, både tricykliska medel och serotoninåterupptagshämmare (SSRI), metaboliseras (hydroxyleras) av cytokrom P450 2D6, som står under monogen kontroll [2].
Vid en klinisk prövning på stora patientgrupper förväntas de fyra förekommande läkemedelsmetabola genotyperna bli slumpmässigt fördelade mellan ultrasnabba (med genduplikationer), homozygot snabba, heterozygot snabba och homozygot långsamma hydroxylerare. Ju mindre försöksgruppen, är desto större är risken för en snedfördelning av genotyperna så att ultrasnabba (1–2 procent) och långsamma (5–10 procent) hydroxylerare inte alls ingår. Om å andra sidan ett nytt preparat prövas på terapirefraktära patienter kan denna grupp ha en överrepresentation av snabba hydroxylerare, vars plasmakoncentration kan bli subterapeutisk [3].

Orsaken till den interindividuella variabiliteten i effekter och biverkningar av antide- pressiva blir lätt att förstå om man i prövningen mäter jämviktskoncentrationer av läkemedlet och dess huvudmetabolit i plasma. Kvoten dem emellan representerar den läkemedelsmetabola fenotypen. Kombinationen av koncentrationsbestämning av läkemedlet och genotypbestämning av CYP 2D6 är ett suveränt men sällan använt sätt att diagnostisera såväl risken för terapiresistens (ultrasnabba genotypen) som benägenheten att få biverkningar (långsamma genotypen).
I framtiden kan man antagligen på liknande sätt bena upp interindividuella olikheter i läkemedels upptag i hjärnan och receptoreffekter. Givetvis kan man komma ganska långt med god klinisk uppföljning av effekterna och inte minst genom dos–effektstudier, men den kliniska bedömningen kan vara bedräglig.

Konsekvensen av farmakogenetikens snabba utveckling är att man i en aldrig så väl selekterad och randomiserad patientgrupp i själva verket kommer att behandla helt olika subpopulationer på samma sätt. I framtiden måste vi kunna fastställa doseringsregimer för olika läkemedelsmetabola och farmakodynamiska genotyper. Detta skulle motsvara situationen vid doseringen av läkemedel som utsöndras oförändrade av njurarna. Här anpassas ju doseringen till njurfunktionen.

Sammanfattningsvis finns en rad farmakologiska faktorer som förklarar varför de kliniska prövningarna av antidepressiva ibland ger helt oväntade resultat. De flesta kan emellertid bemästras med tillgänglig farmakologisk metodik. Isacsson tar även upp behovet av att slutgiltiga kliniska prövningar utförs och publiceras av kompetenta prövare vid välrenommerade kliniker, som står fria från kommersiella inflytanden. Detta förslag är värt att utredas i särskild ordning. För detta talar bl a artiklar i JAMA och Läkartidningen om att spökskrivare (»opinion makers«) författar många prövningsrapporter [4-6].

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Göran Isacsson har i sitt avhandlingsarbete handletts farmakologiskt från min fd institution.



Foto:Kerstin Hertzman
Det var vi som fixade AT-stämman 2008!