Drygt 400 000 personer i Sverige lider i dag av typ 2-diabetes, och till detta kommer ytterligare ett par hundra tusen odiagnostiserade fall och prediabetiker. Majoriteten av dessa kommer att dö i förtid av komplikationer till sin diabetes, till ca 80 procent i kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar. Det finns i dag ett mycket begränsat antal läkemedel effektiva mot diabetes och dess makrovaskulära komplikationer.
Massiva forskningsinsatser har därför gjorts för att finna effektiva läkemedel som specifikt avser en kärndefekt vid diabetes, nämligen insulinresistens (som 90–95 procent av patienterna lider av). Glitazoner fungerar genom att bl a förstärka känsligheten för insulin i de perifera målcellerna genom agonism för cellkärnereceptorn PPAR-g. Det finns i dag två glitazoner på marknaden, rosiglitazon (Avandia) och pioglitazon (Actos).

Sedan en metaanalys i New England Journal of Medicine publicerades 2007 [1] har det rått stor ovisshet beträffande säkerheten hos en av glitazonerna, rosiglitazon (Avandia), och misstankar har uppkommit om en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära sjukdomstillstånd, bl a hjärtinfarkt. Detta har reproducerats i flera andra [2-5], men inte alla [6], studier. Det är viktigt att notera att dessa misstankar inte gäller den andra glitazonen, pioglitazon (Actos), som tvärtemot har visats besitta imponerande kardioprotektiva [2, 7] och strokepreventiva [8, 9] effekter.

I en studie utförd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, jämfördes frekvensen av kardiovaskulära händelser bland >220 000 äldre (>65 år) ­patienter med typ 2-diabetes ingående i sjukförsäkringsprogrammet Medicare som behandlades med rosiglitazon eller pioglitazon; studien publicerades nyligen i JAMA [10]. Efter tre års uppföljning var behandling med rosiglitazon kopplad till en 27 procent högre risk för stroke, 25 procent högre risk för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt och 14 procent högre risk för död oavsett orsak än behandling med pioglitazon.
Enstaka mindre undersökningar [6] har inte kunnat bekräfta den ökade risken med rosiglitazon, men det är viktigt att konstatera att flera faktorer (t ex svag statistisk styrka samt yngre och friskare studiepopulation) kan tänkas bidra till denna diskrepans. Studiepopulationen i JAMA-artikeln [10] omfattade hela 227 571 patienter med totalt 8 667 effektmått (endpoints).

Den avvikande artikeln [6] baserades på 28 938 patienter (dvs endast 12,7 procent av antalet i JAMA [10]) med 1 201 effektmått. Dessutom fanns avsevärda skillnader i ålder mellan de två publikationerna (74,4 år medelålder i JAMA [10] vs 53,8 i den avvikande artikeln [6]). Detta avspeglas också i det faktum att patienterna i JAMA [10] var sjukare än patienterna i den avvikande artikeln [6] (t ex hjärtinfarkt hos 1 procent vs 0,5 procent, ischemisk hjärtsjukdom hos 21 procent vs 2,2 procent, hjärtsvikt hos 6–7 procent vs 0,8 procent).
Skillnaden i sjuklighet återspeglas också i läkemedelsanvändningen (ACE-hämmare/angiotensinreceptorblockerare 67 procent vs 40 procent, antiko-agulantia 8 procent mot 3 procent, nitrater 11 procent vs 4,5 procent etc). Således är det ett rimligt antagande att en »äldre«, sjukare population är mer »känslig« för skadliga effekter av ett läkemedel, effekter som kanske inte är direkt synliga i en studie med relativt liten urvalsstorlek och en kort uppföljningstid (mindre än två år i den avvikande artikeln [6]).

Vad har då dessa fynd för relevans i Sverige? Officiell statistik för glitazonförsäljning i Sverige under 2009 visar att antalet definierade dygnsdoser (DDD) för Avandia var 1 435 812 (motsvarande 3 934 patienter) och 1 040 727 för Avandamet (motsvarande 2 851 patienter). Därför är det totala antalet svenska patienter som under 2009 förskrivits rosiglitazon (Avandia och Avandamet) 6 785. Baserat på studien i JAMA [10, Tabell 4], i vilken visas att vart 60:e fall skulle kunna undvikas genom att i stället behandla med pioglitazon, innebär detta 6 785/60 = 113 fall av hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke och död eftersom patienter ordinerats rosiglitazon i stället för pioglitazon. Detta inkluderar 31 dödsfall och 22 fall av stroke.
Jag är därför benägen i att instämma i omdömet i en ledarkommentar i JAMA [11] att den bild som nu tonar fram i ljuset av ackumulerande data gör det allt svårare att hitta någon anledning till varför en patient skulle vilja bli behandlad med rosiglitazon, eller varför en läkare skulle välja att skriva detta läkemedel, när det finns ett alternativ som sannolikt är säkrare.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Åke Sjöholm uppbär konsult- och föreläsningsarvoden från GlaxoSmithKline, Schering-Plough, Novo-Nordisk, Eli Lilly, Novartis, Sa-nofi-Aventis, Roche Pharmaceuticals, Servier, Bexel Pharma, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Takeda Pharmaceuticals, Selena- Fournier, Roche Diagnostics, Astra Zeneca, Bayer, Pharmacia och Hässle Läkemedel. Åke Sjöholm sitter i Eli Lillys, Novartis’, Sanofi-Aventis’, MSD:s, Astra Zenecas och Boehringer-Ingelheims nordiska/nationella advisory boards.

Läs även:

Läkemedelsverket: Läkemedel som innehåller rosiglitazon dras in tillfälligt i EU

Tilläggskommentar:

Sedan debattartikeln skrevs har den europeiska läkemedelsmyndigheten beslutat rekommendera att rosiglitazon tillfälligt dras in i hela EU. Med anledning av det gör artikelförfattaren denna tilläggskommentar:

Det är med stor tillfredsställelse jag noterar att EMA beslutat att tillfälligt återkalla rosiglitazon i hela EU. Det är ett logiskt och klokt beslut som blivit oundvikligt i ljuset av den senaste tidens studier som tämligen entydigt visar allvarliga kardiovaskulära risker med rosiglitazon, vilket bjärt kontrasterar mot de substantiella strokepreventiva och kardioprotektiva vinsterna av pioglitazon som jag rekommenderar att rosiglitazonpatienterna byter till.
Jag har i dag själv meddelat detta tillde få av mina egna patienter som fortfarande behandlats med rosiglitazon och i stället försett dem med recept på pioglitazon. Även om EMA:s beslut innebär en tillfällig återkallelse av rosiglitazon, skulle jag bli utomordentligt förvånad om läkemedlet någonsin återkommer i EU, och jag emotser inom kort även en global avregistrering. Åke Sjöholm

Åke Sjöholm professor, överläkare, Karolinska institutet, verksamhetsområde internmedicin, Södersjukhuset AB, Stockholm



Modell av pioglitazonmolekylen, som används vid behandling av typ 2-diabetes och som visats ha goda kardioprotektiva och strokepreventiva effekter. Foto: Laguna Design/SPL/IBL