TrioBe – en kombinationstablett som innehåller cyanokobalamin (B12) 0,5 mg, folat 0,8 mg och pyridoxin (B6) 3 mg – har på några år seglat upp som en storsäljare på den svenska läkemedelsmarknaden. År 2000 såldes preparatet i Sverige för 7 miljoner kronor, och fram till nu har försäljningen mer än tiodubblats till ca 76 miljoner kr per år.
Efter en granskning av Recips marknadsföring av TrioBe finns det starka skäl att ifrågasätta på vilka indikationer TrioBe förskrivs.


Indikationer som förbryllar
Den godkända indikationen för vitaminkombinationen är »förebyggande av symtomgivande brist på vitamin B6, B12 och folsyra vid otillräckligt födointag eller malabsorption, framför allt hos äldre«.
Redan här börjar man bli lite förbryllad. Av de referenser företaget anger i sina annonser framgår det klart att man menar att indikationen är förhöjda serumhomocystein(S-Hcy)värden. Förhöjt S-Hcy indikerar intracellulär B12- och/eller folatbrist med mycket hög sensitivitet, men specificiteten är låg [1].
Om man kontrollerar Hcy på en patient med anemi eller neuropsykiatriska symtom och finner det förhöjt kan detta i vissa situationer tolkas som »B-vitaminbrist«, men då är ju inte TrioBe det preparat man skall välja, eftersom det inte är registrerat eller dokumenterat på indikationen brist.
Otillräckligt födointag hos äldre människor behandlas dessutom rimligen med bättre kost och inte med läkemedel. Sedan återstår bara indikationen malabsorption, och vilken malabsorption som avses och hur denna i så fall påvisas framgår inte av marknadsföringen. I detta perspektiv är det svårt att se på vilka grunder TrioBe förskrivs i så stor omfattning.


Referenser i annonser
För att ytterligare belysa tveksamheter i den marknadsföring som sker av preparatet finns det skäl att göra en genomgång av en del av de referenser som tillverkaren angivit i sina annonser under 2003–2004.
I en schweizisk placebokontrollerad studie på 205 patienter visades att man genom att sänka plasma-Hcy-nivån med en kombination av B12, B6 och folat hos patienter som genomgått ballongdilatation uppnådde en mindre uttalad restenosering än hos matchade kontroller vid uppföljning efter sex månaders behandling [2]. Studien utvidgades senare till att omfatta totalt 553 patienter med utvärdering efter sex månaders behandling. Dessutom gjordes en uppföljning utan medicinering efter ytterligare sex månader, med liknande utfall som i den första studien [3].
Recips annons från 2003 är utformad så att man skall tro att många av patienterna i studien hade B-vitaminbrist som orsak till förhöjd Hcy-nivå – en slutsats som det knappast finns belägg för i artikeln och som inte heller författarna drar.
Helt motsatta resultat har nu presenterats i en liknande tysk studie på patienter som genomgått ballongdilatation [4]. Man undersökte i denna 636 patienter som randomiserats till behandling med de tre vitaminerna, i något modifierad dos jämfört med i föregående studie, eller till behandling med placebo, och som i den föregående studien skedde den primära uppföljningen efter sex månader.
Till skillnad från i den schweiziska studien, där ca 50 procent behandlades med koronarstent, behandlades samtliga patienter i denna studie med stentning. Man fann således ökad risk för restenosering hos de patienter som fått B-vitaminbehandling jämfört med hos den matchade placebogruppen.
Det har på senare år ställts krav på att läkemedelsföretagen också skall vara skyldiga att redovisa studieresultat som är negativa för företagets produkter. Många läkare som tagit fasta på den första studien lever säkert fortfarande i tron att man minskar risken för kardiovaskulär sjukdom genom att ordinera TrioBe. Emellertid har den nya studien, såvitt jag vet, aldrig refererats i någon annons. I en ledare i den tidskrift som publicerat de båda interventionsstudierna [2, 4] konstaterar man att vitaminkombinationen inte kan rekommenderas till patienter som genomgått ballongdilatation [5].
I samma annons refererar man till två andra studier. Den första är en svensk undersökning, där man funnit att patienter 80 år och äldre med plasma-Hcy >15 µmol/l hade signifikant sämre livskvalitet, sämre koncentrationsförmåga, var mer deprimerade och mådde allmänt sämre i en rad andra variabler [6]. Författarna till studien bedömer att orsaken till Hcy-förhöjningen var B12- eller folatbrist. Trots att det föreligger ett starkt samband mellan njurfunktion och Hcy-nivå [7] finns i artikeln ingen uppgift om serumkreatinin, utan man tolkar okritiskt förhöjda Hcy-nivåer som kobalamin- eller folatbrist. Eftersom det är en ren observationsstudie kan man inte heller dra några som helst slutsatser om kausalsamband. Den sista referensen i samma annons från 2003 är ett arbete från Framinghamstudien, där man fann att individer med plasma-Hcy >14 µmol/l hade närapå fördubblad risk att utveckla Alzheimers sjukdom jämfört med dem som hade lägre koncentrationer efter en uppföljning på åtta år [8].
Inte heller i denna studie har man tittat på njurfunktionen (man skriver att korrigering för serumkreatinin inte ändrade undersökningsresultatet, men man använde då ett serumkreatinin som togs tio år innan den aktuella studien startade!). Författarna konkluderar dock klokt i sin diskussion att »since there have been no prospective trials of the effect of vitamin supplementation on the incidence of dementia, our findings cannot be used as a basis for setting health policy or treatment recommendations«.
Trots denna konklusion använder sig Recip av studien och försöker få läsaren att tro att dessa patienter har B-vitaminbrist och att de skall behandlas med TrioBe, vilket det inte finns belägg för.
I en annons från 2004 refererar man slutligen till en svensk populationsbaserad interventionsstudie [9]. Enligt denna skall 30–40 procent av studiepopulationen, med en genomsnittsålder på 78 år, ha B-vitaminbrist uttryckt som förhöjda nivåer av Hcy och metylmalonsyra (MMA) i serum. För inklusion i studien krävdes att individerna hade S-kobalamin 300 pmol/l, S-MMA ≥0,37 µmol/ l och S-Hcy ≥15 µmol/l. Som bevis för att de förhöjda metaboliterna var tecken på »B-vitaminbrist« anför man att de normaliserades efter det att patienterna fått kobalamin- och i en del fall även folatsubstitution.
Mot detta synsätt kan anföras att hos en stor del av patienterna – även hos dem som efter extensiv utredning visats sakna förändringar i mag–tarmkanalen, vilket skulle kunna orsaka malabsorption och brist – sjunker nivåerna av MMA och Hcy efter kobalaminbehandling, varför detta faktum knappast kan användas som bevis för att brist förelegat [10].
S-kreatinin finns angivet endast som medelvärde och standardavvikelse, och författarna har således inte försökt se i vilken utsträckning njurfunktionen kan ha påverkat S-Hcy-nivåerna.
I annonserna talas om »samband mellan B-vitaminbrist (mätt som förhöjt Hcy) och ökad sjuklighet«. Därigenom förleder man läsaren att tro att det föreligger ett kausalsamband mellan dessa faktorer, men bevis saknas härför.


Homocystein och njurfunktion
Hur skall man då tolka sambandet mellan förhöjda Hcy-nivåer och de sjukdomstillstånd som här angivits? Det finns ett starkt och välkänt samband mellan njurfunktion och Hcy-koncentration [7]. I Framinghamstudiens material ser man hur Hcy-nivåerna stiger med stigande ålder hos individerna [8]. Om man jämför dessa data med det svenska normalmaterialet för beräkning av Cr-EDTA-clearance (Figur 1) finner man att Hcy-koncentrationen i plasma stiger i det närmaste parallellt med att clearance sjunker (Figur 2). Det finns alltså stark anledning att tro att en stor del av patienterna i de nämnda studierna har förhöjda Hcy-nivåer sekundärt till med åldern avtagande njurfunktion, där ateroskleros och därmed sammanhängande nefroskleros är orsaken.
I de två svenska studierna var medelåldern hos studiepopulationen omkring 80 år. Vid den åldern har många patienter kraftigt nedsatt njurfunktion (Figur 1), och många får sekundärt härtill förhöjda Hcy-nivåer. Vad Alzheimers sjukdom beträffar känner vi inte till orsaken. Starka samband mellan sjukdomen och vaskulär sjukdom i form av ateroskleros har emellertid presenterats på senare år [11-13]. Det finns därför skäl att tro att de förhöjda Hcy-nivåerna i Alzheimerstudien endast var en markör för ökad ateroskleros och därmed sammanhängande nefroskleros.


Vilseledande om riskfaktorer
I ett reklamutskick till läkare, som kallas »Svar läkarforum« och som stöds av Recip, presenterar man något som kallas Syndrom B, vilket förtydligas till »B-vitaminbrist & förhöjt Hcy«. Här får läsaren välja mellan olika svarsalternativ på frågor om förhöjt Hcy som markör för B12-brist, B-vitaminbrist i allmänhet och förhöjt Hcy som riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom och demens. Frågorna är formulerade så att läsaren förleds att tro att förhöjt Hcy är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och demens samt uttryck för B12-, folat- eller vitamin B6– brist.
För att kallas en riskfaktor krävs att en modifiering av densamma leder till förändrad morbiditet eller mortalitet. Det måste starkt poängteras att det inte finns några vetenskapliga belägg för att en sänkning av Hcy-koncentrationen påverkar dessa två faktorer [5, 8, 14].


Häpnadsväckande indikationsglidning
TrioBe är inte registrerat på indikationen B12- eller folatbrist. I vetenskaplig litteratur används förhöjt Hcy allmänt som ett tecken på B12- eller folatbrist. För att finna en nisch för TrioBe gör Recip en ganska häpnadsväckande indikationsglidning. Man förvandlar förhöjt Hcy till ett förstadium till brist och kallar det en riskfaktor för utvecklande av symtom. Att en stor del av patienterna i nämnda studier med största sannolikhet inte har B-vitaminbrist utan endast ateroskleros med nedsatt njurfunktion som följd informerar inte företaget om.
I dagarna skickade Recip ut en broschyr med rubriken »TrioBe sänker homocystein«. I denna hävdar man att B-vitaminbrist är mycket vanlig hos framför allt äldre och »idag är det bara ungefär 1 av 10 med B-vitaminbrist som får behandling«. Företaget ser sålunda en potential för fortsatt kraftig försäljningsökning.


Ämnat förleda förskrivande läkare
Sammanfattningsvis är Recips mycket aktiva marknadsföring av TrioBe allvarligt missvisande och ämnad att förleda förskrivande läkare. Företaget anmäldes redan 1999 till Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman (IGM) och fälldes för osaklig marknadsföring. Tyvärr ser situationen inte bättre ut idag. Det saknas således helt evidens för preparatets förskrivning. I en tid av hårda prioriteringar inom sjukvården är det av stor vikt att de behandlingar vi ger är evidensbaserade. Det finns all anledning att se över om preparat som inte uppfyller dessa kriterier skall vara rabattberättigade. TrioBe är ett sådant preparat.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Annons i Läkartidningen nr 10/2004.



Figur 1. Det svenska normalmaterialet för Cr-EDTA-clearance visar hur njurfunktionen avtar med stigande ålder.



Figur 2. Nivån av homocystein (Hcy) stiger parallellt med att clearance sjunker (angvina värden är medelvärden).