Svensk forskare förändrade synen på amyloid kardiomyopati
Under de senaste två decennierna har svensk forskning varit central för att förändra synen på transtyretin amyloid kardiomyopati (ATTR-CM). Trots framsteg inom diagnostiken är sjukdomen fortsatt underdiagnostiserad och förknippad med hög mortalitet, vilket gör tidig intervention och fokus på proteinstabilitet avgörande.
Transtyretin är ett naturligt före kommande, lösligt tetrameriskt protein som transporterar tyroxin och retinolbindande protein. Under normala förhållanden är det stabilt i sin form. Vid ATTR-CM faller tetrameren isär till instabila monomerer som felveckas och bildar amyloidfibriller.
Dessa fibriller lagras i hjärtats vävnad, vilket gör muskulaturen stel, försämrar diastolisk fyllnad och leder till hjärtsvikt. På sikt påverkas även systolisk funktion. Vanliga symtom är trötthet, dyspné och ödem, men även arytmier och ledningsrubbningar är vanliga. Flera patienter uppvisar påverkan på nervsystem och mjukvävnad, som karpaltunnelsyndrom, spinal stenos eller senrupturer, ofta flera år innan diagnos.
ATTR-CM förekommer i två former, dels en ärftlig variant som orsakas av mutationer i TTR-genen, dels en förvärvad form där proteinet blir instabilt utan genetisk bakgrund. Den ärftliga formen kan debutera tidigare i livet och ofta i kombina- tion med neurologiska symtom. Den förvärvade formen drabbar vanligtvis män över 60 år och kan vara svår att skilja från andra hjärtsviktsformer.
Svensk forskning har bidragit till förståelsen av ATTR-CM
Ett avgörande bidrag till dagens kunskap om sjukdomens mekanismer kommer från professor Per Hammarström. Hans forskargrupp har i mer än två decennier studerat hur proteiner veckas och varför vissa varianter blir instabila. I flera banbrytande studier under post-doc tiden i USA som publicerades 2001–2003 visade Hammarström med kollegor att små skillnader i proteiners aminosyrasekvens kan påverka hur benägna de är att tappa sin struktur och bilda amyloid.
Studierna förklarade varför vissa mutationer i TTR-genen leder till snabb sjukdomsutveckling, medan andra varianter – som som den skyddande T119M – stabiliserar proteinet och minskar risken för amyloidos.
– Det är oerhört inspirerande att ha fått vara med och bidra till detta fynd som har banat väg för utveckling av läkemedel som efterliknar kroppens naturliga skyddsmekanism, säger Per Hammarström.
Forskningen har varit central för att etablera förståelsen av ATTR- CM som en proteinstabilitetssjukdom, där målet med behandling inte är att avlägsna redan inlagrat amyloid utan att förhindra att nya fibriller bildas. Eftersom fibrillbildningen startar när tetrameren bryts ned är målet med behandling att stabilisera TTR och hindra dissociation. Ju mer komplett stabilisering man uppnår, desto mindre risk för nya amyloidavlagringar.
Tidig intervention bromsar sjukdomsprogression
– ATTR-CM är en progressiv kardiomyopati som leder till ökande strukturell och funktionell skada i hjärtat. När amyloid väl har inlagrats är den svår att avlägsna, vilket gör tidig intervention central, något som ställer stora krav på bättre kunskap och diagnostik säger Per Hammarström.
Att stabilisera transtyretin är en hörnsten i behandlingen. Det förhindrar fortsatt fibrillbildning, bromsar sjukdomsprogression i hjärtat och bidrar till bibehållen pumpfunktion. Kliniska studier har visat att höggrad av TTR-stabilisering korrelerar med förbättrad överlevnad, minskat behov av sjukhusvård samt bättre funktionsnivå och livskvalitet. Effekten kan ses tidigt i behandlingsförloppet och kvarstår över tid. Detta är avgörande för att bromsa progressionen, bevara hjärtfunktion och reducera sjukdomsbördan hos patienter med ATTR-CM.
REFERENSER
1. Ruberg FL, Berk JL. Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation. 2012;126(10):1286–1300.
2. Lane T, et al. Natural history, quality of life, and outcomes in cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation. 2019;140:16–26.
3. Hammarström P et al. Trans-suppression of misfolding in an amyloid disease. Science. 2001, 293(5539):2459-62.
4. Hammarström P, et al. Sequence-dependent denaturation energetics: a major determinant in amyloid disease diversityProc Natl Acad Sci U S A. 2002;99 (Suppl 4):16427–16432.
5. Hammarström P et al. Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics. Science. 2003, 299(5607):713-6.
6. Hornstrup LS, et al. Genetic stabilization of transthyretin, cerebrovascular disease, and life expectancy. Arterioscler Thromb. Vasc Biol. 2013;33(6):1441–1447.
7. Gillmore JD, et al. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390:132–142.
FAKTA/BAYER
Bayer är ett life science-företag med mer än 150 års erfarenhet och kärnkompetens inom hälsa och jordbruk. Bayer utvecklar nya innovativa produkter och lösningar för att förbättra hälsan hos människor, djur och växter.
Bayer.se
