Ett sinnligt Nobelpris

Med 2021 års Nobelpris i fysiologi eller medicin går Nobelförsamlingen tillbaka till att belöna grundvetenskapen, efter förra årets mer kliniskt kopplade pris för upptäckten av hepatit C-virus.

Årets Nobelpristagare har lyckats besvara frågan hur temperatur och tryck översätts till nervsignaler. Amerikanen David Julius har använt sig av ämnet kapsaicin i chilipeppar, som framkallar känslan av hetta, för att identifiera en sensor som kan registrera värme i hudens nervtrådar. I förlängningen är detta en upptäckt som kan leda till nya mediciner mot exempelvis kronisk smärta.

Den amerikansk-armeniske forskaren Ardem Patapoutian å sin sida har använt sig av en metod för att förstå hur celler reagerar på mekaniskt tryck, och upptäckte då en helt ny klass av sensorer. Dessa finns både i hudens nervändar och i inre organ. 

Den belönade forskningen började på allvar i slutet av 1990-talet, då David Julius, vid University of California, föresatte sig att hitta receptorn för kapsaicin. Det var då känt att kapsaicin aktiverar nervceller som registrerar smärta, och Julius idé var att lyckas klargöra hur detta går till för att få bredare kunskaper om mekanismer för smärtsignaler.

David Julius och medarbetare skapade ett cDNA-bibliotek utifrån dorsalrotsganglier från gnagare som innehöll cellkropparna hos de nervceller som aktiveras av kapsaicin. Dessa cDNA-fragment fördes in i celler som var kapsaicinresistenta, och till slut hittade forskarna en cDNA-klon som fick cellerna att reagera på kapsaicin. Genen visade sig koda för ett nytt protein, en jonkanal i gruppen TRP (transienta receptorpotentialkanaler), som fick namnet VR1 (vanilloid receptor) men numera kallas TRPV1 eller kapsaicinreceptor.

David Julius visade bland annat att cellerna som fått TRPV1-genen blev känsliga för cytotoxiska effekter orsakade av kapsaicin och att dessa kunde blockeras med en antagonist. Han visade också att genen uttrycktes i nociceptiva dorsalrotsganglier och att TRPV1 aktiverades av förhöjd temperatur genom ett inflöde av kalciumjoner i cellen. En värmeinducerad elektrisk ström kunde uppmätas i cellmembranet, liknande dem i sensoriska neuron. Dessutom hade TRPV1 ett tröskelvärde för temperaturaktivering vid 40 grader, nära tröskelvärdet för upplevd temperaturrelaterad smärta.

David Julius, Ardem Patapoutian (Scripps Research California) och andra forskare identifierade därefter, oberoende av varandra, med hjälp av den kemiska föreningen mentol en liknande receptor som aktiverades av kyla i stället för värme, TRPM8. Dessutom hittades flera liknande jonkanaler som visade sig vara aktiva inom olika temperaturintervall.

TRPV1 uttrycktes i icke-myeliniserade nociceptiva neuron, men inte i neuron som var involverade i proprioception eller upplevelse av beröring eller tryck.

Ardem Patapoutian gav sig ut på jakt efter våra berörings- och tryckreceptorer. Sådana mekanokänsliga jonkanaler hade hittats hos E coli, och upptäckten av tryckkänsliga jonströmmar i dorsalrotsganglier hos råtta pekade på att receptorn även hos ryggradsdjur var en mekanokänslig jonkanal.

I en tryckkänslig cellinje identifierade Ardem Patapoutian och medarbetare 72 gener som kunde uttrycka membranrelaterade proteiner, inkluderande både kända jonkanaler och proteiner med okänd funktion. Forskarna använde sig av RNA-interferens för att tysta generna en i taget och avläste effekten genom att lägga på ett tryck och mäta elektriska strömmar. När den allra sista genen på listan inaktiverades fick de sitt resultat: den tryckinducerade strömmen slogs ut. Proteinet fick namnet PIEZO1 efter grekiskans ord för tryck, piesi.

Ardem Patapoutian visade sedan bland annat att tryck applicerat på njurceller från mänskligt embryo framkallade elektriska strömmar i cellerna. Ytterligare en mekanokänslig jonkanal, PIEZO2, hittades därefter genom sin gensekvens som liknade den hos PIEZO1. PIEZO-proteinerna visade sig tillhöra en dittills okänd grupp av jonkanaler som finns hos såväl ryggradsdjur som många andra eukaryoter.

Både Ardem Patapoutian och andra forskare kunde 2014 visa att PIEZO2 är sensor för lätt beröring. Ardem Patapoutians grupp har också demonstrerat att PIEZO2 är viktig för proprioception hos möss, där avsaknad av jonkanalen ledde till okoordinerade rörelser. Liknande iakttagelser har gjorts hos människor med icke-fungerande PIEZO2.

Men PIEZO-kanalerna har inte bara betydelse för yttre tryck utan känner också av tryck i inre organ. Både PIEZO1 och PIEZO2 behövs för att upprätthålla blodtrycket via baroreceptorreflexen, och PIEZO2 är viktig för frisättning av bland annat hormoner i mag–tarmkanalen. PIEZO2 spelar även en roll i urinblåsan, där det visat sig att både möss och människor med icke-fungerande PIEZO2 fått sämre blåskontroll, medan PIEZO1 spelar en viktig roll i endotelceller, röda blodkroppar och osteoblaster hos möss. 

Nobelförsamlingens Patrik Ernfors konstaterade vid tillkännagivandet av Nobelpriset att David Julius och Ardem Patapoutians arbete »har öppnat dörren till en av naturens hemligheter«.

– Det utgör grunden för vår uppfattning av temperatur, smärta av hetta, beröring samt vår kropps position och rörelse  – det som kallas proprioception, sa han under presskonferensen.

Nobelförsamlingen skriver i sin motivering att de banbrytande upptäckterna har »förklarat en fundamental del av vår förmåga att uppfatta omgivningen«.

– Det finns många värdiga pristagare – och detta är en viktig och grundläggande upptäckt, sa Thomas Perlmann, sekreterare i Nobelförsamlingen och Nobelkommittén.

Han berättar också att det inte var helt lätt att komma i kontakt med pristagarna i år.

– Det var tufft i år. Anledningen till att vi var några minuter sena in hit var att jag precis lyckades få tag i dem med hjälp av en pappa och en svägerska. Det var en del spårande av telefonnummer.

Det blev några korta men känsloladdade samtal, enligt Thomas Perlmann.

– Jag hade bara några minuter på mig att prata med dem, men de var otroligt glada och – såvitt jag kunde höra – väldigt förvånade och lite chockade. Det var en glädje att berätta nyheten.

Läs också:

»Det är två stora upptäckter som belönas«

»Upptäckten har betydelse för att förstå smärtmekanismer«