Foto: Colourbox

Nationella och internationella riktlinjer för hjärt–kärlprevention med lipidsänkande behandling har länge varit inriktade på att sänka LDL-kolesterol till allt lägre målvärden. Exempelvis ska patienter med hög risk både primärpreventivt och sekundärpreventivt behandlas till ett LDL-värde under 1,8 mmol/l enligt EAS/ESC, såsom framförs av Olov Wiklund (OW) i en kommentar i Läkartidningen [1]. Ännu mer ambitiösa LDL-mål – »LDL ska vara så lågt som möjligt« – har framförts av Cholesterol treatment trialists (CTT) [2] och Anders G Olsson (AGO) [3].

Val av förstahandsläkemedel för lipidsänkning har varit lätt eftersom statiner är mycket väldokumenterade för kardiovaskulär prevention medan övriga lipidsänkande läkemedel har liten eller ingen dokumentation avseende verklig patientnytta (minskad risk att drabbas av hjärt–kärlkomplikation). Hur man ska dosera statinerna och hur man ska nå ambitiösa målvärden för LDL-kolesterol (om man nu vill det) med statinbehandling är däremot en mer komplicerad fråga.

Vi har gått mot strömmen och hävdat att det är patientens risk och inte hans eller hennes kolesterolvärde som ska behandlas, såvida det inte rör sig om avancerade, familjära rubbningar [4]. Vi har också pekat på betydelsen av riskskattning om patientens höga risk inte är uppenbar, såsom vid sekundärprevention. Vi har konstaterat att det inte finns en enda studie som testat konceptet att behandla patienter till ett visst (LDL-)kolesterolmål, och att den patientnytta som visats med intensiv jämfört med ordinärt doserad statinbehandling varit marginell samtidigt som man även måste beakta dosberoende biverkningar [5-7].

Vi har i Kloka Listan i Stockholm [8] sedan länge rekommenderat simvastatin (20–)40 mg/dag för kardiovaskulär prevention hos patienter med ordinära till måttligt förhöjda lipidvärden och en hög kardiovaskulär risk. Efter Lipitors patentutgång 2012 infördes generiskt atorvastatin 10(–80) mg/dag på Kloka Listan.

Simvastatinrekommendationen vilar på den bästa dokumentation som finns för någon statin i form av 4S-, HPS- och IDEAL-studierna [5-7], där medeldoserna av simvastatin var 27 respektive 24 mg/dag i 4S och IDEAL, och alla fick 40 mg/dag i HPS. Beträffande IDEAL-studien har vi konstaterat att risken att drabbas av hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död minskade med 1,1 procent (P = 0,07) efter 4,8 års behandling med 80 mg atorvastatin jämfört med 24 mg simvastatin samtidigt som behandlingsavbrott på grund av biverkningar mer än dubblerades (9,6 vs 4,2 procent) med atorvastatin i hög dos [5-7].

Inklusion av »prövarbestämda«, mjuka effektmått som revaskularisering förbättrar resultatet i CTT:s metaanalys [2], men är enligt vår mening inte acceptabel i en oblindad studie som IDEAL [5-7].  Högdoserat atorvastatin är inte längre bortåt 30 gånger dyrare än generiskt simvastatin, men vi rekommenderar ändå återhållsamhet med högdosbehandling med atorvastatin på grund av en ofördelaktig relation mellan patientnytta och säkerhet [8].

Vi har uppmanat SBU att utreda vad som är evidensbaserat inom lipidsänkande behandling, dels i en skrivelse till myndigheten, dels i Läkartidningen [6], eftersom vi ansåg att riktlinjer att behandla till låga LDL-nivåer saknade hållbart vetenskapligt stöd. Detta resulterade endast i en SBU-kommentar om CTT:s metaanalys som i mångt och mycket håller med om vår kritik [9]. CTT-analysen har definitionsmässigt genomförts av prövare som knappast kan betraktas som ojäviga gentemot sina uppdragsgivare, och mynnar ut i slutsatsen att ju lägre LDL-kolesterol man kan uppnå, desto bättre [2]. CTT gör observationella efterhandsanalyser av de kliniska prövningarna, vilket kan medföra både bias (snedvridning) och confounding (förväxlingsfaktorer) [6, 7]. CTT finner att högintensiv jämfört med normal dosering av statiner sänker LDL-kolesterolvärdet med ytterligare 0,51 mmol/l, men extrapolerar behandlingsvinsterna till dem man skulle kunna ha fått med en sänkning om 1,0 mmol/l [2].

I de stora kliniska prövningarna med atorvastatin 80 mg/dag har patienterna i medeltal nått LDL-nivåer om 2,0–2,1 mmol/l, vilket innebär att många skulle behöva tilläggsbehandling för att nå låga »målvärden«; en sådan tilläggsbehandling är väsentligen odokumenterad och skulle bli kostsam [6, 7]. Vi anser att den lipidsänkande behandlingen ska baseras på de kliniska prövningar som har visat patientnytta och säkerhet med statinbehandling i olika patientgrupper, och inte på frikostig extrapolering med hjälp av surrogatmarkörer som LDL-kolesterolvärde.

Nu har nya amerikanska riktlinjer utarbetats för lipidsänkande behandling, och där har man, efter väl definierad och noggrann evidensprövning, övergett LDL-målen [10]. Man konstaterar bland annat följande:

• »The Expert Panel was unable to find RCT evidence to support continued use of specific LDL-C and/or non-HDL-C treatment targets.«

• »The appropriate intensity of statin therapy should be used to reduce ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) risk in those most likely to benefit.«

• »Nonstatin therapies do not provide acceptable ASCVD risk reduction benefits compared to their potential for adverse effects in the routine prevention of ASCVD.«

Dessa slutsatser innebär ett paradigmskifte för lipidsänkande terapi i USA som torde få konsekvenser globalt när debattens vågor lagt sig. Statiner ska användas enligt resultat i randomiserade studier och inte för att behandla LDL-kolesterol enligt epidemiologiska resonemang. Behandlingsintensiteten ska anpassas efter patientens kardiovaskulära risk, och andra lipidsänkande läkemedel får en mycket liten plats i terapin [10]. Man introducerar ett nytt riskskattningsinstrument, som har blivit föremål för debatt eftersom det förefaller överskatta patienternas risk [11]. Man är enligt vår mening för liberal med högdosbehandling med statiner, och man har också kritiserats för att ta för lätt på muskelbiverkningarna som är vanligare i vanlig sjukvård än i de randomiserade prövningarna [12].

Men det viktigaste är paradigmskiftet att utgå från evidens från randomiserade studier i stället för epidemiologiska extrapolationer. Detta harmonierar väl med vårt synsätt och bör leda till en seriös diskussion om vilken patientnytta som faktiskt visats med olika statinbehandlingar i väl genomförda kliniska prövningar.

Våra rekommendationer har varit föremål för debatt i flera år i Läkartidningen, där expertrådet i Stockholms läns läkemedelskommitté (tidigare LÄKSAK) av vår huvudmotståndare, AGO, beskyllts för att vara en »stoppkloss« för modern hjärt–kärlprevention [13, 14]. OW målar i sin kommentar upp en liknande bild av våra rekommendationer, som han återger som simvastatin endast 40 mg/dag (ej [20]–40 mg/dag, och ej atorvastatin) utan någon kommentar om de väl redovisade grunderna för våra rekommendationer. OW är engagerad i European Atherosclerosis Society, som är en av de främsta förespråkarna för en aggressiv LDL-styrd lipidsänkande behandling, och han har själv varit prövare av en terapi som ska ge en bättre måluppfyllelse än annan statinterapi [15].

Nu är OW och en av oss (PH) involverade i att ta fram Läkemedelsverkets nya riktlinjer för kardiovaskulär prevention med läkemedel. OW har huvudansvaret för lipiddelen av detta arbete och har skrivit bakgrundsdokumentet om lipidsänkande behandling. Man skulle förvänta sig att han med denna roll skulle gripa sig an arbetet med ett öppnare sinne än det som framkommer i hans kommentar [1]. Man kan även undra om det är lämpligt att under arbetets gång i myndigheten deklarera sin åsikt att det är »business as usual« efter de nya amerikanska riktlinjerna och att i Läkartidningen försöka ta loven av våra rekommendationer i Stockholms läns läkemedelskommitté. Nej, låt oss i stället ha en seriös diskussion om vilken statinterapi som gagnar patienterna bäst ur nytto- och säkerhetsperspektiven!

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.