Tvivelaktig debatt om antiviral terapi vid maligna glioblastom

Vårt eget arbete om cytomegalovirus roll och antiviral behandling vid glioblastom har fått stor internationell uppmärksamhet.  Det finns ny kunskap om virusets roll i glioblastom, men mycket av denna information är ännu inte publicerat. Publicerade data visar att låga nivåer av cytomegalovirus proteinuttryck i glioblastom är en signifikant prognostisk markör för överlevnad [1, 2], vilket talar för att viruset kan påverka tumörprogress. Vid kontinuerlig behandling med valganciklovir ökar 2-års-överlevnaden från 18 till 90 procent och medelöverlevnaden från 13,5 till 56,4 månader [3]. Immunterapi som riktas mot cytomegalovirus indikerar även en förbättrad överlevnad [4]. 

Självfallet måste slutsatser från begränsade tillgängliga behandlingsdata dras med försiktighet. Men man kan konstatera att resultatet är markant bättre än väntat. De patienter som fått antiviral behandling var i snitt 5 år äldre än kontrollerna [3, 5]. Både behandlade patienter och patienter i kontrollgruppen har genomgått maximal kirurgi, radiokemoterapi, och eventuell förnyad behandling vid recidiv. Metylering av MGMT-promotorn (O6-methylguanin-DNA methyltransferas) var inte överrepresenterad (25 procent av patienterna med  valganciklovir har metylerat MGMT, jämfört med cirka 40 procent av övriga patienter med glioblastom). Mediantiden för start av valganciklovirbehandlingen var 53 dagar efter diagnos [6]. Alla som arbetar med dessa patienter vet att det är omöjligt att selektera framtida långtidsöverlevare så tidigt i sjukdomsförloppet. Att enbart avvisa goda resultat såsom beroende av patientselektion saknar således stöd av fakta. 

Den randomiserade studien VIGAS, som genomfördes perioden januari 2007–juni 2008, inkluderade 42 patienter och är en hypotesgenererande studie som studerat säkerhet, möjlig effekt på tumörtillväxt [7] och eventuell effekt på överlevnad. Vi noterade en mycket god säkerhetsprofil för valganciklovirbehandling i kombination med Temodal och strålbehandling [7]. 

Medeltumörvolymen efter 6 månaders behandling var i genomsnitt tre gånger mindre hos behandlade patienter än hos placebogruppen, men grupperna var små och skillnaden således inte statistiskt signifikant [7]. 60 procent av patienterna i placebogruppen fick valganciklovir efter den 6 månader långa studieperioden. Detta var frivilligt, gavs vanligen på patientens eget initiativ och initierades under den blindade fasen. En så kallad intention to treat-analys med så stor cross-over är meningslös att dra slutsatser av. Medelöverlevnaden för alla patienter i studien var 17,3 månader jämfört med vanligen 12–14 månader. En explorativ analys visade att de patienter som tog  valganciklovir under 6 månader (dvs studielängden), fördubblade sin överlevnad [7]. 

Efter denna studie fick ytterligare 18 patienter valganciklovirbehandling utanför godkänd indikation (off label), men med samma kriterier som patienterna i studien. Tiden till progression och överlevnaden var betydligt längre hos patienter med antiviral tilläggsterapi [5]. Att påstå att våra goda resultat beror på selektion av patienterna, och att dessa genomgått mer aggressiv behandling, saknar grund i faktiska data. Förnyad behandling gavs lika ofta till våra patienter som aldrig fått valganciklovir. 

Att analysera och publicera tillgängliga behandlingsdata är mycket viktigt för det kvalitetsarbete som det åligger varje klinik att genomföra. Våra resultat publicerades i New England Journal of Medicine efter en rigorös granskningsprocedur [5]. Om antiviral behandling har en framtida plats eller inte i behandling av patienter med glioblastom behöver testas i större randomiserade studier som kan ge robusta statistiskt säkra data. Lyckligtvis är klimatet betydligt bättre internationellt, och neuro-onkologer utanför Sverige vill gå vidare med kompletterande studier.

Sara Kinhult och medförfattare citerar inte arbeten som visar att viruset faktiskt kan påvisas i glioblastom med flera olika tekniker [1, 9-12]. Vi har kunnat isolera cytomegalovirus från primära glioblastomkulturer från opererade patienter. Detta borde sätta stopp för diskussionen om huruvida detta virus finns eller inte finns i denna tumörform. Behandling av primära glioblastomceller med valganciklovir in vitro resulterar i en cirka 80 procent reducerad proliferation, och anti-cytomegalovirusbehandling av andra cytomegaloviruspositiva tumörer i djurmodeller visar en cirka 70-procentig hämning av tumörtillväxten [13]. 

Patobiologin av cytomegalovirus i tumörer är således minst sagt komplicerad och väcker kontrovers. Det räcker inte att citera framstående europeiska neuroonkologers åsikter för att döma ut dessa data och avfärda virusets roll i glioblastom. Det är därför märkligt att den nationella planeringsgruppen notoriskt avböjt att ta del av vår kunskap inom fältet, trots att vi erbjudit oss att presentera forskningsfrontens data för denna grupp.

Om oro förekommer hos patienter och deras anhöriga, är det inte för att man rapporterar lovande resultat, utan snarare för att många onkologer i Sverige stänger dörren till fortsatt dialog och vidare prövning av en potentiell ny behandlingsstrategi.  Många patienter (även från författarnas kliniker) får inte tillgång till antiviral behandling vid sina hemkliniker utan söker förnyad bedömning hos oss.

Eftersom 95 procent av alla patienter med glioblastom inte lever fem år efter diagnos med dagens standardbehandling kan man inte avstå från att undersöka andra behandlingsalternativ med stark förankring i grundforskning, djurmodeller och kliniska behandlingsförsök.

Randomiserade studier med antiviral behandling för glioblastom planeras därför i flera länder utanför Sverige, vilket vi uppmuntrar. Vi planerar en internationell kompletterande studie, och vi beklagar att en kompletterande studie inte kunnat komma tillstånd i Sverige.