Evidensbaserad medicin i fara

Riktlinjer baserade på evidens­baserad medicin syftar till att ge patienterna en jämlik, kostnadseffektiv och etisk vård med hög grad av kvalitet och vetenskaplig evidens. Alldeles för få av dagens rutinbehandlingar har en önskad evidensgrad (klass Ia) eftersom majori­teten baseras på ­kohort- eller fall–kontrollstudier, eller på konsensus hos experter (klass II eller III) [1]. 

Nya ­l­äkemedel, medicintekniska ­nyheter och kombinationer av nya ­behandlingar ökar komplexiteten och leder till minskad andel behandlingar med hög evidensgrad. Samtidigt har den kliniska forskningen drabbats av ökande kostnader och en kontroll- och administrationsapparat som belastar studier på gränsen till de inte går att genom­föra. Mest drabbas studier av kombinationer av behandlingar och studier utan ekonomiskt stöd från industrin. 

Sverige har sannolikt världens mest effektiva och omfattande patientregister. En ny form av studier, registerrandomiserade studier (RRCT), har gett oss möjlighet att använda kvalitetsregistren för randomisering, CRF (case report form) och uppföljning [2]. Registerrandomiserade studier minskar kostnaden för studien till 5 procent eller mindre än den för en konventionell randomiserad studie (RCT). Metoden säkerställer uppföljningen både av inkluderade patienter och av de som inte har  randomiserats genom att använda sig av de nationella databaserna.

De etiska kommittéerna ska värna integritet, människovärde och rättigheter samt bevaka säkerhet och välbe­­finnande för deltagare i forsknings­studier. Dagens etiska forsknings­regler är anpassade till konventionella randomiserade studier, men är inte  optimala för att möta de etiska problem som uppstår vid registerran­domiserade studier.

I den nyligen genomförda TASTE-studien randomiserades patienter med ST-höjningsinfarkt till att genomgå PCI med eller utan föregående trombaspiration [3]. Studien är världens första RRCT. Innan TASTE genomfördes ­användes trombaspiration vid cirka 50 procent av alla ingrepp på infarktpatienter i Sverige. Införandet baserades på små studier av varierande vetenskaplig kvalitet. Beslut om trombaspiration togs av operatören, och patienterna tillfrågades inte om de önskade behandlingen [4]. 

När TASTE initierades sökte styrgruppen medgivande från etisk kommitté om att även få inkludera patienter med uttalad medvetandepåverkan och oförmåga att lämna medgivande. Detta gäller huvudsakligen patienter med kardiogen chock, där en delvis annan patofysiologi skulle kunna innebära att de kanske får mest, eller minst, effekt av trombaspiration som tilläggsbehandling. Ansökan avslogs av både den regionala och den centrala etiska kommittén. 

När TASTE publicerades hösten 2013 framhölls registerrandomiserade studier som ett möjligt paradigmskifte inom den kliniska forskningen [5], men den oväntat låga förväntan som fanns i studien på grund av att de svårast sjuka patienterna inte randomiserades ifrågasattes [6]. Studien var neutral, det vill säga man fick ingen effekt av tromb­aspiration på kliniska händelser. 

Vår uppfattning är att avslaget att randomisera de svårast sjuka var ­oetiskt eftersom TASTE har medver­kat till ändrade riktlinjer för infarkt­behandling utan att kunna ge klara ­rekommendationer för behandlingen av patienter i kardiogen chock.

Nyligen publicerades en brittisk ­randomiserad studie där informerat samtycke inhämtades först efter både randomisering och behandling [7]. I HEAT-PPCI-studien randomiserades patienter med pågående ST-höjnings­infarkt till två olika blodförtunnande behandlingar som är etablerade i ­klinisk praxis (heparin ­respektive ­bivalirudin). Studien hade forsknings­etiskt godkännande trots att patienterna inte informerades innan behandlingen inleddes. 

Forskargruppen bakom HEAT-PPCI hävdade att deras modell för genomfö­rande av studie var mer etisk och jämlik än den konventionella, där informerat samtycke krävs av patienter som befinner sig i svårt fysiskt och psykiskt lidande, under påverkan av stress eller sedativa/opiatanalgetika och där psykosocialt sköra, äldre kvinnor och etniska minoriteter ofta inte tillfrågas om deltagande [8]. 

Ett antal nya registerrandomiserade studier pågår nu i Sverige. En studie, VALIDATE-SWEDEHEART, riktar sig mot nästan samma fråga som HEAT-PPCI (heparin vs bivalirudin vid akut infarkt), medan man i studien iFR SWEDEHEART jämför två olika CE-
godkända metoder för hemodynamisk värdering av stenosgrad inför beslut om PCI. Båda studierna har fått godkännande av etisk kommitté. I VALIDATE- SWEDEHEART accepterar man endast muntlig information och samtycke hos patienter med ST-höjningsinfarkt. 

Registerrandomiserade studier ger oss en snabb och billig metod för att skapa evidensunderlag för behandlingar som är etablerade i rutinsjukvård, men som saknar eller har bristfälligt vetenskapligt stöd. Vi anser att det är rimligt att regelverket för etiskt godkännande av studier förändras för att tillämpa ett annat tanke- och arbetssätt. Detta gäller förutsatt att studien har som mål att skapa evidens för behandlingar som i dagsläget används i kliniskt bruk, och där flera behandlingar används parallellt med otillräcklig evidens ingen av behandlingarna som patienten randomiseras till riskerar att skada patienten i större grad än behandlingen som ges i rutinsjukvård patientadvokater löpande utvärderar inklusionsförfarandet.

Dessa kriterier möjliggör att de etiska frågorna behandlas med mer omtanke och skulle gynna alla patienter, och på sikt leda till en effektiv och mer etisk sjukvård där alla patienter kan förvänta sig en professionell vård oavsett sjukdomens svårighetsgrad eller patientens möjlighet till egen delaktighet. 

Registerrandomiserade studier kan lösa den gordiska knuten inom klinisk forskning och bidra till att nedgången kan vändas. Vi efterfrågar en förändring i det regelverk som för närvarande fjättrar landets forskningsetiska kommittéer i en dåligt underbyggd rädsla för oetisk forskning. Genom att förändra regelverket – noggrant och med strikt utvärdering och översyn – kan vi mönstra ut onödiga, potentiellt skadliga och dyra behandlingar i dagens sjukvård.