Inför ny regim för blodprovskontroller vid klozapinbehandling

Klozapin introducerades redan på 1970-talet, och man såg tidigt dess positiva effekter [1]. I dag är läkemedlet fortfarande ett av våra mest effektiva vid behandling av schizofreni, och studier har dokumenterat god effekt mot kärnsymtomen vid såväl akut- som underhållsbehandling [2, 3].

Klozapin har visat sig ha en skyddande effekt mot suicid och suicidalt beteende. I en finsk studie omfattande närmare 67 000 patienter var den totala dödligheten i gruppen mindre för dem som använde preparatet jämfört med de som använde andra antipsykotiska preparat [3, 4]. Detta är viktigt då cirka 6 procent av alla personer med schizofreni begår självmord, framför allt under sjukdomens första ofta stormiga år [3].

I Sverige förespråkade professor Leif Lindström tidigt klozapin vid svårbehandlad eller terapirefraktär schizofreni då andra antipsykotiska preparat inte fungerat [5]. Senare studier har visat att han hade rätt. Patienterna fortsätter att förbättras under lång tid, och klozapin tycks också ha en effekt på de svåråtkomliga negativa symtomen, det vill säga den tröstlösa apati och brist på aktivering som är en förödande del av sjukdomen [3].

Klozapin har inte bara unika positiva kliniska egenskaper utan även en biverkningsprofil som kräver särskild uppmärksamhet. Redan 1975 rapporterades att 16 personer i Finland utvecklat agranulocytos efter påbörjad klozapinbehandling (hos åtta med letal utgång) [6].

På grund av denna säkerhetsproblematik kom preparatet i vanrykte och man slutade nästan helt att använda det. Den kvarvarande användningen belades dessutom med betydande restriktioner. Då klozapin åter introducerades på den svenska marknaden 1989 krävdes kontroll av absolutvärdet för neutrofila granulocyter varje vecka de första 18 veckorna, och därefter varje månad oavsett om patienten hade symtom på infektion eller inte [7]. Liknande krav att monitorera nivåerna av vita blodkroppar under behandling med läkemedlet ställdes i en rad andra länder.

I dag finns en begränsad men stabil användning av läkemedlet i Sverige. I SBU:s senaste rekommendationer för behandling av schizofreni lyfts klozapin fram i behandlingsarsenalen och beskrivs som ett av de tre preparat som har bäst effekt vid svårbehandlad schizofreni [3]. I rapporten anges också att det finns anledning att öka användandet av klozapin i Sverige. De patienter som inte får ett tillfredsställande svar eller får intolerabla biverkningar på andra antipsykotika bör erbjudas att få prova klozapinbehandling [3]. Många patienter och läkare drar sig ändå för att använda preparatet på grund av de frekventa blodprovstagningarna och risken för agranulocytos [8].

Sedan klozapin introducerades på den svenska marknaden för snart 30 år sedan har flertalet studier visat att risken för agranulocytos är störst under första halvåret av behandlingen [9-12]. Därefter är risken för denna biverkan jämförbar med den man kan se vid behandling med andra antipsykotiska läkemedel [10].

I en litteraturstudie av sena fall av agranulocytos under klozapinbehandling identifierades 16 fall mellan 1980 och 2012 [9]. I dessa fall utvecklades denna biverkan mellan 17 månader upp till 11 år efter att klozapinbehandlingen påbörjades. I flera fall fann man dessutom annan medicinering som kan ha bidragit till reaktionen. Författarna ansåg att fortsatt blodprovstagning efter 6 månaders klozapinbehandling inte var evidensbaserad, eftersom incidensen av blodbildsbiverkningarna inte översteg motsvarande incidens för konventionella antipsykotika.

I en beskrivning av de holländska riktlinjerna för blodprovstagning hos patienter med klozapinbehandling konstaterar man att risken för död genom agranulocytos efter avbruten monitorering efter 12 månader är 0,001–0,38/1 000 patientår. Detta ska jämföras med risken för att omkomma i en ospecifierad olyckshändelse, trafikolycka eller arbetsrelaterad olycka, som är 0,15, 0,06 respektive 0,07/1 000 individår [11]. Att notera är också att vissa studier talar för att andra allvarliga biverkningar under klozapinbehandling, som till exempel myokardit och venös tromboembolism, kan vara mer frekventa än agranulocytos [13-15].

Dagens kunskapsläge återspeglas således inte i de riktlinjer som kom för snart tre decennier sedan. Vi föreslår därför att rekommendationerna avseende blodprovstagning ses över och formuleras enligt Fakta 1.

Vetenskapligt stöd finns för att ta veckovisa kontroller av neutrofila granulocyter de första sex månaderna av behandlingstiden [10]. Det bör därmed göras. Möjligen finns även visst stöd för regelbundna kontroller varje månad under de följande 6 månaderna [11]. Efter 12 månader bör de kontrollerna kunna avslutas. I stället bör blodprov kunna tas frikostigt vid misstanke om agranulocytos, till exempel vid infektioner eller oförklarlig feber hos patienten [9].

Vi menar att denna uppföljningsrutin är säker och mer attraktiv för flertalet av våra patienter. Klozapin skulle därmrf kunna få den framskjutna plats i den medicinska arsenarlen som preparatet förtjänar.