Sepsis är ett allvarligt sjukdomstillstånd med snabbt förlopp och hög mortalitet. Skyndsamt omhändertagande inom vården är avgörande för utgången. Men kunskapen om detta vanligt förekommande tillstånd är otillräcklig i befolkningen. Inom vården är omhändertagandet ibland inadekvat [1].
En publikation om intravenös behandling med vitamin C, tiamin och hydrokortison som tillägg till konventionell terapi [2] visar positivt resultat och har stimulerat en rad forskningsstudier. På ClinicalTrials.gov finns mer än trettio forskningsstudier med vitamin C som del av sepsisterapi registrerade. De flesta ännu inte avslutade.
I oktober 2019 publicerade JAMA en randomiserad kontrollerad interventionsstudie av 36 författare [3]. En tidigare studie med samma försteförfattare visar god säkerhet och tolerans med intravenöst vitamin C [4]. Den färska studien omfattar 167 patienter med både sepsis och akut svår lungsvikt (ARDS: acute respiratory distress syndrome). Interventionsgruppen behandlades med intravenöst vitamin C 50 mg/kg kroppsvikt var 6:e timme under 4 dygn.
Slutsatsen av studien är att primära utfallsmått på organdysfunktion enligt SOFA (Sequential organ failure assessment), inflammation (CRP) och kärlskada (trombomodulin) inte visar någon skillnad mellan grupperna. Detta anges i abstraktet. Vad som inte anges där, men senare i artikeltexten, är att studien hade 46 sekundära utfallsmått, däribland 28-dagarsmortalitet. Då var mortaliteten i behandlingsgruppen 29,8 procent och i kontrollgruppen 46,3 procent (P = 0,01 utan kontroll för multipla jämförelser).
Studiens design och redovisning har nu kritiserats. Kritikerna påpekar att mortalitet vid sepsis bör ses som ett primärt utfallsmått med tanke på patienter, läkare och andra berörda, samt att studien borde ha begränsats till 4–6 kliniskt relevanta utfallsmått [5]. Det paradoxala fyndet att grupperna inte uppvisar någon skillnad i SOFA-poäng kan förklaras av att endast de som levde vid 96 timmar inkluderades i den statistiska analysen. Detta faktum nämns inte i redaktionens kommentar [6].
I en tysk artikel skriver författaren att död sedan flera år ansetts vara primärt utfallsmått i kontrollerade sepsisstudier. Dessutom borde bortfallet av patienter som avled före 96 timmar hanteras med någon annan metod, till exempel senaste observation (last observation carried forward) [7].
I en färsk artikel om skattningsinstrumentet SOFA konstateras att det saknas konsensus om hur man statistiskt ska handskas med data då en person avlidit, men att detta ska fastslås innan studien startat [8].
Min reflektion är att död inte kan vara ett mindre viktigt utfall vid akut och allvarlig sjukdom med snabbt förlopp. Den aktuella artikeln riskerar att ge upphov till motstridiga tolkningar eftersom abstraktet ger en missvisande bild av studien. Pågående och framtida studier med olika design lär kunna föra kunskapen vidare.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
Referenser
- Andersson M, Östholm-Balkhed Å, Fredrikson M, et al. Delay of appropriate antibiotic treatment is associated with high mortality in patients with community-onset sepsis in a Swedish setting. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(7):1223-34.
- Marik PE, Khangoora V, Rivera R, et al. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151(6):1229-38.
- Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(13):1261-70.
- Fowler AA, Syed AA, Knowlson S, et al; Medical Respiratory Intensive Care Unit Nursing. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med. 2014;12:32.
- Marik PE, Payen D. CITRIS-ALI: How statistics were used to obfuscate the true findings. Anaesth Crit Care Pain Med. 2019;38(6):575-7.
- Brant EB, Angus DC. Is high-dose vitamin C beneficial for patients with sepsis? JAMA. 2019;322(13):1257-8.
- Briegel J. HIgh-dose vitamin C administration in patients with sepsis and acute respiratory distress syndrome: comments in the CITRIS-ALI study [artikel på tyska]. Anaesthesist. 2019;68(12):852-3.
- Lambden S, Laterre PF, Levy MM, et al. The SOFA score-development, utility and challenges of accurate assessment in clinical trials. Crit Care. 2019;23(1):374.
När det gäller den studie du pratar om så blev slutsatsen alldeles absurd. I den ena gruppen sepsis-inducerad ARDS (n= 83) som får konventionell behandling+ placebo så dör 19/83 inom 4 dagar. I den andra gruppen (n=84) som dock endast får Vitamin C (och nte Tiamin och kortison) så dör endast 3 patienter. Chi2-analys ger ett p<0.001. Detta nämns inte alls i författarnas konklusion och överhuvudtaget inte alls i abstract, varken i konklusion, resultatdel eller metod. Man undrar ju om författarna lever på samma planet. Ser de inte den stora elefanten i rummet?
En kollega till mig ringde upp författaren dr, Fowler om detta. Han berättade då att de förbjudits av JAMA att nämna mortalitetssiffrorna i sin konklusion för att överhuvudtaget få artikeln publicerad (eftersom detta rörde en sekundär endpoint).De fick endast beröra primära endpoints, där man inte kunde påvisa någon skillnad i CRP, SOFA eller trombomodulin. Men vad dog då patienterna av? dr. Fowler et al. har nu räknat om SOFA-score och funnit att de begått ett stort räknefel då de inte räknat in de 19 som dog i kontrollgruppen. De hade i första kalkyleringen då fått siffran 0 (=friska), vilket naturligtvis inte kan stämma eftersom man dog. Om detta har man nu skrivit ett "letter to the editor" och visat att det föreligger en signifikant skillnad i SOFA-score efter 96 timmar till Vitamin C gruppens fördel (p<0.05). Men även så. Det intressanta med denna studie är väl inte CRP, SOFA eller trombomodulin, som redaktionen för JAMA tycks tro utan att patienter med septisk chock, som inte får intravenöst Vitamin C, dör i mycket stor utsträckning.
