Forskningen för att få fram sjukdomsmodifierande läkemedel mot Alzheimers sjukdom är intensiv. I dag finns läkemedel som behandlar symtom [1]. Gränsen mellan symtomlindring och sjukdomsmodifiering är inte knivskarp, men förhoppningen är att kunna bromsa sjukdomsförloppet [2] genom att skjuta upp debuten eller sakta ned utvecklingstakten. Vi har analyserat etiska aspekter som ger anledning till försiktighet vid introduktion av nya läkemedel [3].
Ett omdiskuterat spår i forskningen kring alzheimer är immunterapi riktad mot amyloid-beta (Aβ) och tauprotein [2], två potentiellt relevanta biomarkörer. Godkända läkemedel (antikroppar som minskar Aβ-plack i CNS) blir sannolikt tillgängliga inom något eller några år. Preliminära data indikerar att förekomsten av Aβ i hjärnan minskar påtagligt vid behandling, medan effekten på kognitionen kan vara mer blygsam [4].
Patienter i studierna hade lindrig kognitiv störning med positiva biomarkörer eller alzheimer i tidig fas. Vid introduktionen förblir viktiga frågor om effekt och biverkningar på längre sikt obesvarade. I syfte att få en bild av hur läkemedlen är tänka att fungera delar vi in sjukdomen i tre stadier [5].
- Preklinisk fas. Inga symtom men positiva biomarkörer.
- Lindrig kognitiv störning (MCI). Minnesproblem och/eller andra kognitiva störningar. Ingen påverkan på förmågan till daglig livsföring.
- Alzheimers demens. Minnesstörning, visuospatial nedsättning och nedsatt språk. Påverkan på förmågan till daglig livsföring.
Indelningen förutsätter en förväntad progression från prekliniskt stadium med förändrade biomarkörer till manifest sjukdom. Flera studier pekar på sådana samband [6], men att sjukdomsutvecklingen alltid följer detta mönster är inte visat [7].
Den prekliniska fasen och MCI-fasen utgör ett terapeutiskt fönster då läkemedel skulle kunna bromsa sjukdomsutvecklingen genom att exempelvis reducera amyloidbördan och/eller tau-patologi. För att utnyttja detta fönster måste patienter med positiva biomarkörer identifieras.
Det traditionella sättet att fånga upp personer utan symtom är screening, men då screening initieras av samhället innebär det en påtryckning att acceptera diagnostiken [8]. Nuvarande metoder för riskbedömning kan resultera i såväl falskt negativa (risk för underbehandling) som falskt positiva svar (risk för överbehandling). Screening i MCI-fasen har problem med ojämlikhet och godtycke. I den kliniska fasen går poängen med screening förlorad: ju senare identifikation, desto mindre behandlingsfördelar jämfört med nuvarande metoder.
Vidare aktualiserar introduktionen av nya läkemedel viktiga principiella frågor i relation till den etiska plattformen för prioriteringar [9-11]. Följande frågor är centrala:
- En omdiskuterad aspekt är om, och i så fall hur, olika åtgärders påverkan på närstående ska vägas in vid prioriteringar. Vid alzheimer förefaller påverkan förhållandevis stor. I nuläget tolkas plattformen normalt som att det inte finns utrymme för att väga in en sådan påverkan.
- Patientgruppen är förhållandevis stor, men gruppstorlek kan inte användas som argument för prioritet. Plattformen tillåter endast att effekten bedöms efter utfall för individen.
- Manifest alzheimer är ett tillstånd med mycket hög svårighetsgrad. De nya läkemedlen siktar in sig på den prekliniska eller MCI-fasen. Enligt svensk praxis bör tillståndets svårighetsgrad viktas ned med avseende på sannolikheten att insjukna. Svårighetsgraden blir därmed olika om läkemedlet siktar på den prekliniska fasen, MCI-fasen eller på kliniska stadier.
De frågor som tas upp ovan ställs på sin spets vid introduktionen av nya sjukdomsmodifierande läkemedel och bör diskuteras vidare.
(uppdaterad 2020-11-25)
Referenser
- Nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom. Stockholm: Socialstyrelsen; 2017. Artikelnr 2017-12-2.
- Cummings J, Lee G, Ritter A, et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2019. Alzheimers Dement (N Y). 2019;5:272-93.
- Gustavsson E, Juth N, Raaschou P, et al. Sjukdomsmodifierande läkemedel mot Alzheimers sjukdom: etiska aspekter av prioriteringar och screening. Linköping: Prioriteringscentrum; 2020. Rapport 2020:1.
- Tolar M, Abushakra S, Hey JA, et al. Aducanumab, gantenerumab, BAN2401, and ALZ-801 – the first wave of amyloid-targeting drugs for Alzheimer’s disease with potential for near term approval. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):95.
- Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging–Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):280-92.
- Aisen PS, Cummings J, Jack CR Jr, et al. On the path to 2025: understanding the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):60.
- Ward A, Tardiff S, Dye C, et al. Rate of conversion from prodromal Alzheimer’s disease to Alzheimer’s dementia: a systematic review of the literature. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2013;3(1):320-32.
- Juth N, Munthe C. The ethics of screening in health care and medicine. Dordrecht: Springer; 2012.
- SOU 1995:5. Vårdens svåra val. Slutbetänkande av Prioriteringsutredningen. Stockholm; Socialdepartementet; 1995.
- Prop 1996/97:60. Prioriteringar inom hälso- och sjukvården. Stockholm: Socialdepartementet; 1996.
- Nationell modell för öppna prioriteringar inom hälso- och sjukvård – ett verktyg för rangordning. Linköping: Prioriteringscentrum; 2017. Rapport 2017:2.
Om läkemedlen endast minskar markörer utan klinisk effekt så kommer de inte att användas.
Ni problematiserar screening. Men acceptans i samhället för frivillig screening talar inte emot värdet av dess användning. Falskt positiva/negativa provresultat talar inte heller emot provtagningens potentiella värde om evidens finns. Ni talar om godtycke vid MCI, men som all annan diagnostik måste den givetvis vara tillräckligt tydlig för att motivera behandling eller dess frånvaro. Problemet är välbekant inom psykiatrin, där många terapier har stort värde. Nyttan av screening vid manifest Alzheimer får avgöras av studier, det är trots allt en progressiv sjukdom, även efter att diagnoskriterierna uppfyllts.
Påverkan på anhöriga ter sig irrelevant eller ofarlig. Vi har ingen tvångsmedicinering av dementa patienter, hen måste själv önska sig behandlingen, precis som vid all annan behandling. Att sjukdomen påverkar anhöriga mer än många sjukdomar förändrar inte det.
Effekten av en individuell behandling rör bara patienten, men tvärtemot vad ni skriver så innebär patientgruppens storlek absolut att behandlingsmöjligheter och forskning kring det bör prioriteras.
Den sista punkten är lite svår att förstå, men sjukdomens svårighetsgrad är lika viktig att lindra oavsett om läkemedlet sätts in profylaktiskt eller då symtom finns, så länge det finns evidens.
Om evidens för effektiva läkemedel kommer vore det fantastiska nyheter, och de kommer granskas som alla andra nya läkemedel. De problem ni tar upp kommer i så fall redan bemötas, vid behov.
Vissa poänger i artikeln finns, men de huvudsakliga budskapen verkar tyvärr mest angripa halmgubbar.
Helt riktigt att screening är frivillig i den mening att personen kan tacka nej till erbjudandet. Det vi vill lyfta fram är att eftersom screening initieras av samhället snarare än individen innebär det alltid en påtryckning att acceptera testningen. Utifrån ett etiskt perspektiv har det till exempel konsekvenser för människors autonomi. Det vi vill lyfta fram i rapporten är att sådana aspekter bör tas med i den sammantagna bedömningen innan ett läkemedel introduceras. Vidare kan falska positiva eller negativa visst tala emot införandet av screeningprogram – det beror helt på problemets magnitud och tyngd. Den överbehandling som bland annat falska positiva leder till i PSA-screening för prostatacancer var en av de tyngst vägande skälen för att Socialstyrelsen sade nej till att införa denna screening. De falska negativa som finns vid nyföddhetsscreening av cystisk fibros var ett vägande skäl att säga nej till den. Självklart ska värdet av screening avgöras av studier, men frågan är vilka faktorer som sådana studier ska lägga vikt vid. Att ignorera andelen falska resultat ter sig orimligt.
De övriga aspekterna som vi lyfter fram handlar om prioriteringar inom hälso- och sjukvården.
En omdiskuterad fråga kring de svenska riktlinjerna för prioriteringar är om åtgärders påverkan på närstående ska räknas med när man bedömer effekten av behandlingar. Eftersom AD har förhållandevis stor påverkan på närstående kommer den här frågan att ställas på sin spets när (om) det blir dags att bedöma effekten av ett AD-läkemedel. Huruvida effekter som tillfaller närstående tillåts spela roll kan ha en avgörande betydelse för till exempel TLVs bedömning eller NT-rådets rekommendation av läkemedlen. Långt ifrån irrelevant alltså.
Vi är alltså helt överens om att forskning kring behandling av AD är viktigt. Men återigen handlar vår poäng om prioriteringar i vården. Det vi vill aktualisera här är hur de svenska riktlinjerna relaterar till att väga samman nyttor som tillfaller olika individer.
Punkten om svårighetsgrad hänvisar till en svensk praxis för hur svårighetsgrad brukar bedömas för preventiv behandling. Man tittar då först på tillståndet som åtgärden ska behandla. I ett andra steg bedömer man sannolikheten för att drabbas av tillståndet. I fallet AD skulle alltså detta tillvägagångssätt ge olika svårighetsgrad för de läkemedel som siktar på preklinisk fas och de som siktar på MCI-fasen. I rapporten driver vi ingen tes i den här frågan utan observerar att detta blir implikationen av svensk praxis i relation till AD-läkemedel men lyfter fram att det kan finnas andra sätt att tänka här.
Om evidens för effektiva läkemedel kommer vore det verkligen fantastiska nyheter, men vi kommer sannolikt veta mycket lite om hur effektiva de är när de blir godkända. I bästa fall baseras godkännande på evidens för positiva effekter på ganska kort sikt, medan effekt och säkerhet på längre sikt kommer var i princip helt okända. Etiska aspekter med screening etc. kommer (som för andra läkemedel) inte att beaktas alls av EMA. Andelen falskt positiva svar är högst relevant både med tanke på den oro beskedet kan innebära för patient och anhörig och risken att behandla ett större antal patienter i onödan.
Vården kommer behöva ta beslut om screening och behandling baserat på bristfälligt underlag både avseende screeningens precision och behandlingens långtidseffekt. Med så många berörda och kommersiella krafter som har intresse av att det införs finns alla förutsättningar för stort mediaintresse.
