Så här i »vabruari« är en skarp varning på sin plats: Undvik Paxlovid till transplanterade och andra patienter som behandlas med takrolimus, ciklosporin och andra läkemedel med smala terapeutiska intervall!

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) är indicerat för vuxna patienter med covid-19 och förhöjd risk för progression till svår sjukdom. Behandlingen inleds snarast efter covid-19-diagnos och pågår i 5 dagar. Paxlovid innehåller nirmatrelvir, som är en hämmare av sars-cov-2-proteas, och ritonavir, som används för att öka biotillgängligheten av nirmatrelvir genom hämning av P-glykoprotein (Pgp) och det läkemedelsmetaboliserande enzymet cytokrom-P450 3A4 (CYP3A4) [1, 2]. CYP3A4 uttrycks såväl i tarmepitelet som i levern och spelar således roll både för att begränsa biotillgängligheten av läkemedel och andra substanser och för att eliminera dessa ur kroppen [3].

Samtidig hämning av Pgp och CYP3A4 innebär att biotillgängligheten ökar samtidigt som eliminationen minskar av läkemedel som är föremål för transport via Pgp och metabolism via CYP3A4. Interaktionspotentialen är dramatisk med bland annat takrolimus, som är en hörnsten i immunsuppressionen efter organtransplantation. Vid samtidig medicinering med ritonavir­innehållande hiv-behandling behöver dosen av takrolimus minskas och doseringsintervallet förlängas. Ofta räcker 0,5 mg takrolimus givet var 7:e–14:e dag för att upprätthålla terapeutiska takrolimuskoncentrationer [4-6]. Denna möjlighet att hantera interaktionen genom dosjustering ligger bakom att interaktionen är klassad som C3 i Janusmed Interaktioner; »C« betyder att interaktionen är möjlig att hantera genom dosanpassning och »3« att interaktionen är dokumenterad i studier på friska forskningspersoner eller pilotstudier på patienter [7]. Klassifikationen i Janusmed Interaktioner är ingen allvarlighetsgradering, då även B-interaktioner kan vara allvarliga hos vissa patienter!

Vid kortvarig samtidig behandling med ritonavir och takrolimus blir effekten dramatisk redan efter någon dag [8-11]. Vid klinisk-farmakologiska enheter i Sverige har ett flertal fall av takrolimusintoxikationer noterats efter att Paxlovid satts in hos transplanterade patienter under de senaste månaderna. Koncentrationer så höga som 160 ng/ml (terapeutiskt intervall 4–5 ng/ml i stabil underhållsfas) har uppmätts, men oftare 65–90 ng/ml. Vid höga koncentrationer av takrolimus ses bland annat akut njurpåverkan, blodtrycksstegring, tremor och kramper, förutom en rad metabola biverkningar och elektrolytrubbningar [12].

Det har föreslagits att interaktionen kan hanteras genom att takrolimus sätts ut samtidigt som Paxlovid sätts in och att uppehåll görs till och med 24 timmar efter den senaste Paxlovid-dosen, men även en sådan regim resulterar i förhöjda takrolimuskoncentrationer hos de flesta och njurpåverkan hos några patienter [13].

Därav följande rekommendation:

  1. Överväg annan behandling av covid-19 än Paxlovid hos organtransplanterade patienter.
  2. Diskutera alltid med behandlande läkare och/eller transplantationskirurg innan behandlingen inleds.
  3. Beakta interaktioner och ignorera inte C-interaktioner.
  4. Följ koncentrationen av takrolimus noga efter medicinjusteringar.

Författaren är chef för Klinisk farmakologisk prövningsenhet (KFP), som bedriver akademiska och industrisponsrade studier, men har inget jäv i förhållande till nämnda produkter.