Svensk press rapporterar om risk för förtida död hos äldre patienter som behandlas med så kallade imidläkemedel [1, 2]. Ett problem är att relevant vetenskaplig information är opublicerad.

Många nya läkemedel har godkänts för behandling av myelom. Överlevnaden har ökat för myelompatienter som grupp, men med oväntat små förbättringar för äldre patienter [3]. Observerad och relativ överlevnad per ålderskategori har även studerats i Sverige [4]. Skillnaderna i relativ överlevnad kopplat till ålder förklaras inte av myelomkarakteristika [4], samsjuklighet eller socioekonomiska faktorer [5]. Biomarkördata (progressionsfri överlevnad) uppvisar inga relevanta åldersskillnader (produktresuméer).

I augusti 2024 publicerades uppgifter om att effekten av imidläkemedel på observerad överlevnad minskar signifikant med ökad patientålder utan förändrade biomarkördata (progressionsfri överlevnad) [6].

Detta har tidigare förbisetts, då registreringsstudierna för lenalidomid (MM009, MM010) och pomalidomid (MM003) inte isolerar läkemedlens effekt på överlevnaden. I alla tre studierna ges mer förspecificerat dexametason i högdos till kontrollgrupperna. Studien E4A03 visade att högdos dexametason ger signifikant sämre observerad överlevnad än dexametason i lågdos tillsammans med lenalidomid (hazardkvot 2,50; P < 0,001) [7].

Figur 1. Överlevnadsresultaten för MM009/MM010 före avblindning var hazardkvot 0,8 respektive 0,9 (på 87 dödsfall) [8]. Överlevnadsresultaten efter avblindning (ytterligare högdos dexametason till kontrollgrupperna) till tidpunkten som ledde till godkännande och publikation var hazardkvot 0,3 respektive 0,4 (på 132 dödsfall) i linje med E4A03 [7-11]. Cirklarna visar tidpunkten för medianprogression. Pilarna pekar på den ökade mortaliteten i kontrollgrupperna i samband med avblindning.
Kontrollgrupperna i lenalidomidstudierna MM009 och MM010 behandlades med mer högdos dexametason än behandlingsgrupperna efter studiernas avblindning på grund av överkorsning [8]. Således är det omöjligt att uttolka lenalidomids överlevnadseffekt i MM009 och MM010. Dessa fakta har inte publicerats över huvud taget [9-11]. Se mortalitetsökningen i kontrollarmarna på grund av mer högdos dexametason efter avblindning i studierna MM009 och MM010 [8-10], Figur 1.

Registreringsstudien för pomalidomid, MM003, jämförde pomalidomid och lågdos dexametason med högdos dexametason [12]. MM003 isolerar således inte alls behandlingseffekten av pomalidomid. Detta konstateras av amerikanska Food and Drug Administration i korrespondens med tillverkaren [13]. Detta är inte heller adekvat publicerat [12, 14].

Hur ser den isolerade effekten på observerad överlevnad av lenalidomid och pomalidomid ut hos äldre myelompatienter? Först kom MM015 och indikerade överdödlighet hos äldre med lenalidomid [15]. Detta är opublicerat [11, 16, 17]. Sedan indikerade MM007 en överdödlighet hos äldre med pomalidomid [18, 19]. Detta är också opublicerat [14, 18, 20]. Därefter kom studien Myeloma XI och indikerade en överdödlighet hos äldre med lenalidomid [21; Myeloma XI study team (National Cancer Research Institute), pers medd]. En del av dessa data (för patienter >65 år) har publicerats [21]. Därefter kom studien OP-103 [22], som indikerade försämrad överlevnad hos äldre med pomalidomid. Dessa fakta har publicerats.

Studier med lenalidomid och pomalidomid vid andra cancerindikationer indikerar samma överdödlighet hos äldre. Således visar studier konsekvent livsförkortning hos äldre patienter som behandlas med imidläkemedel utan att det syns i biomarkördata (progressionsfri överlevnad). Medianpatienten som står på dessa läkemedel i Sverige är äldre [23].

Vi vill uppmärksamma två allvarliga problem:

Det första är att den publika informationen angående registreringsstudierna MM009, MM010 och MM003 är missvisande. Den ger en falsk positiv bild av överlevnadseffekterna av lenalidomid och pomalidomid utan att högdos dexametasonproblematiken berörs. Detta är allvarligt, eftersom resultaten beträffande observerad överlevnad är grunden för imidläkemedlens roll i behandlingsriktlinjer.

Det andra är att det finns en stor mängd konsekvent negativa överlevnadsdata om lenalidomid och pomalidomid hos äldre patienter som inte är redovisade. Detta är allvarligt, då det innebär att förskrivare utsätter sina patienter för en risk och att patienter löper en risk som de inte känner till, trots att den är känd för myndigheterna.

I den kliniska vardagen har en förskrivande läkare inte någon möjlighet att utvärdera den här problematiken. Behandling styrs och följs upp i mycket stor utsträckning baserat på biomarkördata, som inte speglar imidläkemedlens effekter på överlevnad. Här ligger ett stort ansvar på myndigheten och ägaren av läkemedlen att i detalj redovisa alla kliniska överlevnadsdata. Så har inte skett.

Läkemedelsverket har ett tydligt lagstadgat ansvar även för centralt godkända produkter. Givet den omfattande problematiken bör patienter och förskrivare skyndsamt informeras samt en oberoende utredning tillsättas. Frågan förpliktigar och kräver en värdig diskussion med patientens säkerhet i centrum utan politiska förtecken.

Jakob Lindberg är tidigare CSO och vd för Oncopeptides och f n rådgivare i forskningsfrågor (konsult) samt innehar aktier och aktierelaterade instrument i företaget. Oncopeptides har utvecklat ett läkemedel för behandling av myelom som är godkänt av EMA och som kan ses som en konkurrent till imidläkemedel.

Per Sjöberg har bland annat arbetat som konsult åt BMS, Celgene och Oncopeptides samt innehar aktier i Oncopeptides. Oncopeptides har utvecklat ett läkemedel för behandling av myelom som är godkänt av EMA och som kan ses som en konkurrent till imidläkemedel.