Svenska forskargrupper bedriver sedan länge framgångsrik alzheimerforskning med grund i amyloidkaskadhypotesen, lanserad för cirka trettio år sedan, där inlagring av amyloid-beta spelar en central patogenetisk roll. Den första PET-markören för visualisering och kvantifiering av amyloid i hjärnan utvecklades sålunda inom Uppsala universitet [1], liksom ett av de nu aktuella läkemedlen, lekanemab, en anti-amyloidprotofibrill-antikropp [2]. Forskare i Göteborg och i Lund har gjort pionjärinsatser vad gäller utveckling och värdering av biomarkörer för sjukdomen i blod och likvor [3].

2023 godkände amerikanska FDA två läkemedel (adukanumab och lekanemab, båda monoklonala antikroppar) för behandling i USA av Alzheimers sjukdom i tidig fas. Godkännanden följde därefter i Japan, Kina, Sydkorea och Israel. Utvecklingen av en »sjukdomsmodifierande«, men inte botande, behandling av en allvarlig folksjukdom hyllades i medierna som en stor framgång. Detta ingav stort hopp för drabbade, hos anhöriga och inom sjukvården.

Den 26 juli 2024 meddelade emellertid den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA att man avslår marknadsgodkännande för lekanemab. Myndigheten anser att behandlingsnyttan inte uppväger risken för biverkningar. Hur förklaras denna diskrepans i värdering av samma dokumentation? Har några bitar tillkommit eller lagts fel i ett komplext forskningspussel? Situationen har genererat en pågående intensiv debatt i ledande tidskrifter som Lancet [4], Nature [5, 6], och Science [7]. En omfattande översikt över utvecklingen av de aktuella läkemedlen har just publicerats [8].

Att lekanemab unikt binder till neurotoxiska protofibriller anses förklara läkemedlets effekt i den grundläggande fas 3-studien. Den symtombromsande effekten av lekanemab är emellertid modest och kan beskrivas som en 27-procentig reduktion av kognitiv försämring över 18 månader jämfört med placebo. I absoluta termer betyder det en reduktion med 0,45 poäng på en skattningsskala om 18. Motsvarande värde för adukanumab var 0,39 och för donanemab, som är under FDA-granskning, 0,63.

Huruvida bromseffekten har klinisk relevans är en tvistefråga. Alla antikropparna reducerar i betydande grad (för lekanemab handlar det om 55 procent) inlagringen av amyloid-beta i hjärnan. Det finns emellertid inget tydligt samband mellan grad av amyloidreduktion, beräknad med PET, och effekt avseende kognition. Det är även tidigare känt att höga halter av amyloid kan förekomma hos äldre med helt normal kognitiv funktion. Den allvarligaste biverkningen kopplad till reduktionen av amyloid är utveckling av lokala ödemområden, ibland med småblödningar, ARIA (amyloid-related imaging abnormalities). De är oftast lindrigt, men ibland allvarligt symtomgivande och fordrar dosmodifiering och kontroller med MR.

ARIA är vanligare hos homozygota bärare av APOE-allelen ε4. I EMA-beslutet ingår en hälsoekonomisk värdering där kostnader för definition av sjukdom i tidig fas baserat på biomarkörer, gentestning för att utesluta bärare av APOE ε4, vård vid infusionstillförsel och MR-kontroller har adderats till läkemedelskostnaden (cirka 27 000 USD/år). Motsvarande hälsoekonomiska överväganden torde ej ingå i FDA-beslutet.

I den aktuella debatten förekommer kritik mot det amyloid-beta-baserade forskningspusslet, och nya hypoteser kan peka mot ett paradigmskifte. Från universitetet i Odense riktar en internationellt sammansatt grupp om 13 forskare stark kritik mot den statistiska utvärderingen av klinisk effekt av lekanemab och donanemab [9]. Vidare framhåller man att specificiteten för amyloid-PET-markören är låg och att resultaten delvis kan förklaras av reduktion av hjärnvävnad. Forskare vid universitetet i Köpenhamn framhåller att betydelsen av inlagring av amyloid-beta i hjärnan som patogenetisk faktor för kognitiv försämring vid Alzheimers sjukdom behöver revideras [10].

Hur besvarar vi frågor från patienter med minnesförsämring och närstående rörande nya behandlingsmetoder? Avslaget från EMA beträffande lekanemab har överklagats, och ett nytt beslut förväntas inom kort. Mitt eget försök till fördjupning har gjort mig villrådig. Jag lutar mig mot en översiktsartikel [11] och instämmer i rubriken: »In 2024, the amyloid-cascade-hypothesis remains a working hypothesis, no less but certainly no more«.