Har amyloidhypotesen lett oss vilse?
Signalerna blir allt tydligare: antikroppsbehandling riktad mot beta-amyloid uppfyller inte kravet på meningsfull klinisk nytta vid Alzheimers sjukdom. Så vart är vi på väg nu?
Alltsedan den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA godkände den första monoklonala antikroppen riktad mot beta-amyloid, adukanumab, som läkemedel vid tidig Alzheimers sjukdom 2021 har områdets utveckling varit svajig. Tilltron till amyloidhypotesen var då massiv, och detta första godkännande baserades enbart på att behandlingen kraftfullt eliminerade amyloida plack i hjärnan. Allvarliga biverkningar och tveksam klinisk effekt fick emellertid tillverkaren att snabbt avregistrera adukanumab i januari 2024.
Efter godkännande i bland annat USA, Japan och Kina kom två andra beta-amyloidantikroppar, lekanemab och donanemab, att godkännas även av den europeiska myndigheten EMA i april respektive september 2025. Underlaget var nu stora jämförande studier, där progresshastigheten av kognitiv försämring över 18 månader jämfördes mellan placebo- och behandlingsgrupperna. Resultaten kan sammanfattas som en 20–30-procentig minskning av symtomprogress, vilket är en liten effekt som inte blir uppenbar för drabbade och närstående. Antikropparna är riktade mot olika beta-amyloidepitoper, men är likvärdigt effektiva vad avser elimination av hjärnans inlagring av amyloid. EMA-godkännandet är en central procedur, och varje land ska ta ställning till klinisk introduktion och subvention. I Sverige måste specialiserade enheter »ackrediteras« för patienturval och infusionsbehandlig och ha resurser för genetiskt test, biomarkörer, bildgivande tekniker (MR och PET) och dokumentation enligt europeiska riktlinjer.
Efter läkemedelsmyndigheternas beslut har studier, utvärderingar och internationell debatt tillförts området. En nyligen publicerad ledare i Journal of Alzheimer’s Disease framhåller att det länge varit känt att patienter som uppfyller de kliniska kriterierna för Alzheimers sjukdom kan sakna amyloidinlagringar, liksom att avlidna som haft normal kognition kan uppvisa betydande inlagringar av amyloid i hjärnan [1]. Man framhåller också att passiv immunterapi, utöver ödem- och blödningsbiverkningar (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA), även framkallar vävnadsatrofi. En grupp demensforskare i London hävdar att en genomförd förlängning av den ovan relaterade studien inte ger stöd för att donanemab verkligen modifierar sjukdomsförloppet [2]. Andra forskare har just publicerat en metaanalys rörande effekten av 9 läkemedel vid Alzheimers sjukdom, inkluderande såväl antikroppar riktade mot beta-amyloid som mot tau-protein [3]. Inga av dessa visade sig säkert överträffa effekten av placebo. En just publicerad hälsoekonomisk analys visar att traditionella symtomlindrande läkemedel vid Alzheimers sjukdom, memantin och acetylkolinesterashämmare (donepezil, rivastigmin och galantamin), är kostnadseffektiva till skillnad från lekanemab och donanemab [4].
I dagens kunskapsläge, något år efter godkännande, kan läkemedelsmyndigheternas beslut ifrågasättas. Beta-amyloidantikropparna uppfyller inte kravet på meningsfull klinisk nytta, och man har även ifrågasatt huruvida ytterligare omfattande kliniska prövningar är etiskt försvarbara [1].
Beta-amyloidantikropparna uppfyller inte kravet på meningsfull klinisk nytta, och man har även ifrågasatt huruvida ytterligare omfattande kliniska prövningar är etiskt försvarbara, skriver Sten-Magnus Aquilonius.
För två år sedan tog jag upp tvekan om den väg vi slagit in på i ett debattinlägg i Läkartidningen [5]. I en replik framhöll kollegor att de såg ett växande stöd för den starka evidens som redan fanns för amyloidhypotesen [6]. Frågan är om kollegorna kan behålla denna övertygelse i dag.
