Området medfödda metabola sjukdomar expanderar snabbt tack vare förbättrad diagnostik och nya framgångsrika behandlingsstrategier. Tidigare sågs dessa patienter huvudsakligen inom pediatriken, men i dag når de allt oftare vuxen ålder, vilket gör att läkare inom de flesta specialiteter kommer att möta patienter med någon av dessa sjukdomar.
Under de senaste 10–20 åren har diagnostiken förbättrats genom bättre analysinstrument för koncentrationsbestämning av metaboliter och genom den snabba utvecklingen inom genetiken. Ökad kunskap hos sjukvårdspersonal har också gjort att patienterna kommer tidigare till diagnos och i många fall effektiv behandling. Detta är i sig en förutsättning för överlevnad med mindre akuta skador och sequelae. I Sverige utförs screening av alla nyfödda med ett blodprov (PKU-provet), som tas vid 2 dygns ålder och undersöks avseende fem medfödda sjukdomar. Ytterligare sjukdomar som behöver tidig diagnos och kan behandlas planeras ingå i undersökningen framöver.
Medfödda metabola sjukdomar är monogent ärvda sjukdomar, som resulterar i en defekt i någon av funktionerna i kroppens metabolism. Sjukdomarna är en heterogen grupp, vilket gör att de olika patientgrupperna behöver olika behandlingsstrategier (Tabell I).
Patientgrupperna sköts vid kompetenscentra i Lund, Göteborg, Stockholm, Uppsala och Umeå. Specialistteamen består av läkare, sjuksköterskor, dietister och psykologer med kunskap inom området. Hittills har de funnits inom barnsjukvården, men team växer nu fram för vård även av vuxna. De två största av dessa metabola centra arbetar nära de två speciallaboratorier som finns för diagnostik och laboratorieuppföljning av medfödda metabola sjukdomar på Karolinska och Sahlgrens­ka universitetssjukhusen.

Rubbningar i omsättningen av små molekyler
Rubbningar i omsättningen av små molekyler är den sjukdomsgrupp som vi har de största kunskaperna om, och det är framför allt dessa patienter som vi sedan länge har kunnat behandla framgångsrikt så att de nu uppnår vuxen ålder.

Fenylketonuri (PKU). PKU är den största gruppen av dessa sjukdomar. Under slutet av 1950- och början av 1960-talet blev det möjligt att behandla PKU med diet. Detta drev utvecklingen mot tidig detektion för att kunna förebygga bestående men. Nyföddhetsscreeningen startade i USA i början på 1960-talet och i Sverige 1965. Den har visat sig vara en stor framgång, och man screenar i dag i ett stort antal länder. Vi har i Sverige dia­gnostiserat närmare 300 patienter med PKU, varav majoriteten i dag är vuxna.
PKU beror på en defekt i enzymet fenylalaninhydroxylas, vilket leder till en oförmåga att omvandla aminosyran fenyl­alanin till tyrosin. De symtom som utvecklas beror på dels toxiska nivåer av fenylalanin, vilket är skadligt framför allt för hjärnans utveckling, dels tyrosinbrist som leder till brist på neurotransmittorer och minskad produktion av pigment. Obehandlad leder PKU till att patienten successivt utvecklar en svår mental retardation, får svårt att fokusera och får aggressiva utbrott. Många obehandlade patienter kan också få epilepsi och autistiska drag. Patienter födda före screeningens införande är mycket vårdkrävande.
Hittills har drygt 500 olika mutationer i genen för fenylalaninhydroxylas identifierats. De ger olika svårighetsgrad av PKU, från klassisk form som inte har någon restfunktion av enzymet till lindrigare former, vilket påverkar hur strikt behandlingen behöver vara.
Behandlingen består av diet, med begränsat intag av naturligt protein (normal kost), som tillför patientens basalbehov av fenylalanin, och samtidigt tillskott av övriga aminosyror. I praktiken betyder det att det nyfödda barnet ammas delvis och får en mjölkersättning som innehåller alla aminosyror utom fenylalanin samt tillskott på vitaminer och mineraler. Proportionerna titreras fram genom täta kontroller av fenyl­alaninnivåerna i blod. När det blir dags för introduktion av mat måste mängden fenylalanin i maten beräknas för varje måltid. Föräldrarna och sedan patienten själv får en omfattande utbildning i hur man ska räkna för att intaget ska bli rätt.
Från början trodde man att det skulle vara tillräckligt att ge kostbehandling under förskoleåldern när hjärnan utvecklas snabbt. Den generella uppfattningen numera är emellertid att patienterna mår bäst av att hålla diet hela livet. De fenylalaninnivåer som man tillåter är dock betydligt lägre för de små barnen och höjs successivt under uppväxten. Vad som kommer att hända när patienterna når pensionsåldern vad gäller minnesfunktioner, demensproblematik m m är okänt.
För en person med klassisk PKU kan kosten beskrivas som en vegankost utan bönor och ärtor och med samtidigt tillskott av aminosyrapreparat. De flesta patienterna behöver äta specialprodukter med lågt proteininnehåll. Exempel är lågpro­tein­bröd och lågproteinpasta. Det är viktigt med vitamin- och mineraltillskott. För en grupp patienter är behandling med tetrahydrobiopterin (som är vätedonator för fenylalanin­hydroxylasreaktionen) i höga doser, som kan stimulera fenyl­alaninhydroxylasaktiviteten, ett behandlingsalternativ eller ett komplement till dietbehandlingen.
Med adekvat behandling utvecklas patienter med PKU helt normalt. Många skaffar sig högskoleutbildning. De lever normala, självständiga liv och kan bilda familj.

Organiska acidurier. Organiska acidurier är ett samlingsnamn för sjukdomar som drabbar omsättningen av aminosyror. De vanligaste sjukdomarna är »maple syrup urine dis­ease« (MSUD), isovaleriansyraemi (IVA), propionsyraemi (PA) och metylmalonsyraemi (MMA).
Sjukdomarna har olika svårighetsgrad med varierande debutålder. Vanligast är neonatalt insjuknande med fulminant intoxikation, som föregåtts av uppfödningsproblem, kräk­ningar och andningspåverkan (på grund av uttalad metabol acidos), bradykardi, letargi, hypo-/hypertonus, somnolens och koma. Vissa av dessa tillstånd ger en speciell lukt; lönnsirap vid MSUD och en karakteristisk lukt av fotsvett vid IVA. Intermittenta/progressiva former diagnostiseras ofta först hos lite större barn eller vuxna på grund av återkommande eller progressiva neurologiska symtom, acidos och/eller psykomotorisk utvecklingsförsening. Episodisk intensiv huvudvärk kan förekomma som enda symtom. Ett långsamt progressivt förlopp med neurologiska symtom förekommer också.
I den akuta situationen är snabbt insatt behandling med bl a glukosinfusion avgörande. Katabolismen måste brytas, och toxiska metaboliter elimineras. Patienter med s k B12-svarande MMA kan behandlas med höga doser vitamin B12. Den långsiktiga behandlingen består huvudsakligen av diet med minskat intag av naturligt protein och samtidigt tillskott av de aminosyror som patienten kan metabolisera via specialpreparat på samma sätt som vid PKU. Behandling med karnitin, som binder toxiska metaboliter, är viktigt.
Glutarsyrauri typ 1 (GA 1) beror på defekt glutaryl-CoA (koenzym A)-dehydrogenas. Akuta skov, som ofta kommer före 2–3 års ålder, resulterar i skador i de basala ganglierna och ett kroniskt dys­kinetiskt–dystont tillstånd. De motoriska symtomen kan vara uttalade, medan den intellektuella förmågan ofta är bättre bevarad. Behandlingen går ut på att förebygga metabola kriser och därigenom förhindra utveckling, eller försämring, av hjärnskador. Det innebär dietbehandling och en kraftfull behandling i samband med infektioner och andra katabola situationer. Även dessa patienter behandlas med karnitin.
Diagnoserna ställs genom analys av organiska syror i urinprov kompletterad med analys av aminosyror eller acylkarnitiner i plasma. Med tidig upptäckt och behandling överlever patienterna ofta det akuta insjuknandet och klarar sig i allt större utsträckning upp i vuxen ålder. Patienter med viss restfunktion i det defekta enzymet kommer ibland till diagnos senare under uppväxten eller i vuxen ålder.
Risken för dekompensationer vid dessa sjukdomar minskar ofta när patienten blir äldre, vilket gör behandlingen lättare. Dietbehandlingen är dock fortfarande komplicerad och kräver att patienten klarar av att beräkna proteininnehållet i maten.
En del av patienterna har bestående skador av olika slag och kognitiva svårigheter som måste bemötas. Detta gör att många behöver hjälp och stöd i vuxen ålder. Behovet av att akut kunna komma i kontakt med läkare och sjukvårdspersonal för råd och behandling vid infektioner eller andra tillstånd som ger dekompensation måste kunna tillgodoses.

Ureacykeldefekter
Ureacykeln är aktiv i levern. Dess funktion är att oskadliggöra och utsöndra kväve som urea. Patienter med defekter i något av alla ureacykelns enzymsteg finns beskrivna. Den vanligaste ureacykeldefekten är OTC-brist (ornitintranskarbamylasbrist). Det är en X-bunden sjukdom, som hos pojkar leder till akut insjuknande med hyperammonemi och död under de första levnadsdygnen.
Genen sitter på den del som inaktiveras på den ena X-kromosomen hos kvinnor, lyonisering. Det är, vad man vet, slumpmässigt vilken X-kromosom som inaktiveras. Detta gör att en kvinna eller flicka som är bärare av OTC-brist kan vara symtomfri, ha svår sjukdom eller alla grader däremellan beroende på i vilken utsträckning den friska eller sjuka X-kromosomen inaktiverats i hennes lever.
Det föds 1–2 pojkar med OTC-brist per år i Sverige, vilket betyder att det borde finnas lika många flickor/kvinnor som är anlagsbärare och med olika grad av symtom. Det är inte helt ovanligt att dessa kvinnor får dia­gnos först när de föder en sjuk pojke. Det är viktigt att dia­gnostisera dem och behandla med kvävebindande natriumbensoat eller fenylbutyrat och diet. De riskerar att insjukna akut i samband med infektion eller annan fysisk stress, t ex förlossning (se nedan).
Den enskilt viktigaste faktorn för att identifiera patienter med ureacykeldefekter är att vårdpersonal tänker på diagnosen och tar laboratorieprov för lever-, ammoniak- och aminosyravärden i plasma.
Sedan 2003 finns möjlighet till tablettbehandling med N-acetylglutamatanalog för en specifik defekt i ureasyntesen, N-acetylglutamatsyntasdefekt (NAGS-defekt). N-acetylglutamat är nödvändigt för att aktivera första steget i ureacykeln. En oförmåga att producera aktivatorn leder därför till ureacykeldefekt och hög ammoniakhalt.

Betaoxidationsdefekter. Fettsyror metaboliseras till acetylkoenzym A genom den s k betaoxidationen i mitokondrien. Betaoxidationsdefekter är en grupp sjukdomar som beror på nedsatt funktion i något av enzymstegen i fettsyraoxidationen (MCAD [medium-chain acyl-CoA dehydrogenase], ­VLCAD [very long-chain acyl-CoA dehydrogenase], LCHAD [long-chain 3-hydroxy acyl-CoA dehydrogenase]).
Till sjukdomsgruppen räknas även defekter i transporten av fettsyror in i mitokondrien med hjälp av karnitin (CPT I, CPT II [carnitine palmitoyltransferase], CACT [carnitine acylcarnitine translocase]). Dessa patienter löper ökad risk att utveckla hypoglykemi, lever- och muskelpåverkan och kan få hjärtpåverkan i form av kardiomyopati eller arytmier. LCHAD-patienter kan även drabbas av retinapåverkan med risk att utveckla synnedsättning och blindhet. Sannolikt påverkas en del av dessa patienter också mentalt, möjligen på grund av upprepade hypoglykemiepisoder.
I samband med ökat energibehov, t ex vid infektioner, får patienten akut energibrist och ackumulation av toxiska acylkarnitiner (organiska syror inklusive fettsyror av olika kedjelängd bundna till karnitin). Patienterna riskerar att dö i samband med obehandlad eller otillräckligt behandlad kris.
Ökad kompetens på akutmottagningar och inom primärvården är viktig för att kunna undvika död i akutsituationen. Betaoxidationsdefekt ska misstänkas vid symtomkombinationen hypoglykemi, leverpåverkan, muskelsmärta och muskelsvaghet. Rabdomyolys är inte ovanligt. Analys av acylkarnitiner i plasma ger ofta diagnosen, som verifieras med mutationsdiagnostik.
Betaoxidationsdefekter har diagnostiserats sedan 1990-talets början. Behandling med undvikande av svält och kontinuerlig tillförsel av mat nattetid är ofta nödvändigt. Kosten för patienter med t ex LCHAD-brist har låg andel fett, mindre än 20 procent, och det mesta av fettet utgörs av MCT-fett (me­dium chain triglycerides). Tillskott av essentiella fettsyror är nödvändigt. I samband med akut metabol kris måste patienterna få glukosdropp för att stimulera endogen insulinfrisättning och därigenom stänga av den egna fettmetabolismen och frisättningen av toxiska metaboliter.

Mitokondriella sjukdomar
Mitokondriella sjukdomar orsakas av defekter i energibildningen, ATP-syntesen, i den respiratoriska andningskedjan. Incidensen av mitokondriella sjukdomar är cirka 1:5 000, vilket betyder att det årligen föds cirka 20 barn som någon gång under livet kommer att få symtom på grund av sviktande ­mitokondriefunktion.
De här patienterna kan vara svåra att känna igen. Symtomen kan komma från vilket organ som helst, när som helst i livet och med vilken ärftlighetsgång som helst. Ofta drabbas speciellt energikrävande organ. Det är typiskt att patienterna får symtom från organ som inte hör ihop, t ex lever och hjärna. Det är vanligast med neurologiska symtom och påverkan på syn och/eller hörsel, följt av påverkan på hjärtmuskel, skelettmuskel, lever, endokrina organ, tarmmotorik och benmärg.
Oftast progredierar sjukdomen i skov, men den kan också vara stationär under långa perioder. En del av patienterna kan få plötslig, akut energibrist med medvetslöshet eller fokala funktionsbortfall. Diagnostiken utgår från symtombilden och biokemiska parametrar. Funktionen i den mitokondriella andningskedjan mäts i prov från muskel och kompletteras med histokemi. Diagnosen verifieras genom mutationsanalys antingen i mitokondriens eget DNA eller, vilket är vanligare, i nukleärt DNA. Möjligheter till riktad terapi är begränsade. Ketogen kost och behandling med olika kofaktorer prövas.
Det är viktigt att fastställa diagnos. Dessa patienter är ofta missförstådda i sjukvården, och information om ärftlighet och risk för barn och släktingar att drabbas är av stor betydelse.

Rubbningar i omsättningen av makromolekyler
Lysosomala inlagringssjukdomar. I lysosomerna bryts stora strukturmolekyler ner för att återanvändas till nya makromolekyler eller metaboliseras. Ett femtiotal enzymdefekter är kända.
Majoriteten av sjukdomarna ger symtom i barnaåren, men symtomdebut först i vuxen ålder förekommer också. Med enstaka undantag ses ett långsamt progredierande förlopp med successiv tillkomst av symtom. Barnen är vanligtvis friska vid födelsen, och så småningom förlångsammas deras utveckling för att stanna av, varefter de förlorar funktioner. Alla sjukdomarna domineras inte av symtom från CNS utan ger andra organmanifestationer, t ex förstorad lever eller mjälte eller skelettförändringar.
Den X-bundet nedärvda Fabrys sjukdom drabbar båda könen, och dessa patienter kan vara odiagnostiserade ända upp i vuxen ålder. Sjukdomen ger inlagringar i kärlväggar, och patienterna utvecklar njursvikt och kan även drabbas av strokeattacker eller hjärtsjukdom.
De lysosomala sjukdomarna var tidigare inte behandlingsbara, men nu sker en snabb utveckling. Stamcellsterapi med benmärgstransplantation har god effekt för flera av tillstånden. För ett växande antal lysosomala sjukdomar utvecklas enzymterapi som bromsar upp progressen. Det har förändrat patienternas livsvillkor påtagligt. Biosyntetiskt enzym ges som intravenös infusion, vanligen var 14:e dag. Behandling genom hämning av syntesen av den makromolekyl som inte kan brytas ned används, och chaperoner, små molekyler som kan stabilisera proteiners tredimensionella struktur, testas. En förutsättning för terapi är att kliniskt verksamma läkare känner igen sjukdomstillstånden så att patienterna får diagnos tidigt i sjukdomsförloppet.

Peroxisomala sjukdomar. I peroxisomen sker bl a syntesen av kolesterol och gallsyror och nedbrytning av sammansatta och mycket långkedjiga fettsyror. En rad tillstånd som drabbar främst små barn orsakas av defekter i bildningen av peroxisomer. Denna sjukdomsgrupp, peroxisomala biogenesdefekter, ger medfödda förändringar av utseendet och hjärnan och i olika organ. Partiella defekter kan ge en mer långsamt framskridande sjukdom med försenad utveckling, vilket resulterar i att patienterna ibland inte diagnostiseras förrän i vuxen ålder.
Den X-bundet ärftliga peroxisomala sjukdomen adrenoleukodystrofi, ALD, orsakas av en defekt i nedbrytningen av mycket långkedjiga fettsyror. Den kan ge svår sjukdom med symtomdebut i 5–7-årsåldern hos drabbade pojkar. De får koncentrationssvårigheter, varefter neurologiska symtom tillkommer. Därefter följer en snabbt progredierande hjärnskada. Majoriteten har även binjurebarkssvikt.
Samma enzymdefekt kan ge en progressiv spastisk parapares, AMN (adrenomyeloneuropati), vilken även kan drabba en andel av anlagsbärande kvinnor.
Med stamcellstransplantation tidigt, innan neurologiska symtom utvecklats, kan förloppet vid ALD bromsas upp.

Graviditet – ett risktillstånd för patienterna
Allt fler patienter med medfödda metabola sjukdomar uppnår vuxen ålder, är normalutvecklade, träffar en partner och vill skaffa barn. Graviditet hos kvinnor med medfödda metabola sjukdomar kräver särskilt omhändertagande. Vid småmolekylsjukdomarna finns risk för toxisk påverkan på fostret av ämnen som passerar placenta. För modern är förlossningen ett riskmoment på grund av det katabola tillstånd den medför.
Vid PKU – där man vet att höga fenylalaninnivåer är speciellt skadligt för den växande hjärnan – måste graviditet planeras noggrant i förväg. Dietbehandlingen måste ställas in så att låga fenylalaninnivåer uppnås redan före konception, eftersom höga fenylalaninnivåer dessutom är teratogena. Det kan vara ett hårt och svårt arbete för kvinnan. Graviditeten måste följas med täta fenylalaninkontroller och av ett specialistteam med specialutbildad dietist som kan bedöma när behovet av protein eller energi och andra essentiella faktorer ökar. Allteftersom fostret växer ökar dess behov av naturligt protein, och moderns kost blir alltmer lik normalkost ju längre graviditeten fortskrider.
Ett annat exempel är ureacykeldefekter. Den vanligaste är den tidigare omnämnda, X-bundet nedärvda OTC-bristen. Anlagsbärande kvinnor kan få symtom och om de får en infektion eller svårigheter att äta under graviditeten riskerar de att få förhöjda ammoniaknivåer som kan skada fostrets hjärna. De riskerar även att själva bli ammoniakförgiftade i samband med katabolismen vid och den närmaste tiden efter förlossningen. Det har till och med förekommit att kvinnor avlidit i samband med förlossning på grund av odiagnostiserad OTC-brist som lett till ammoniakintoxikation.
Organiska acidurier ger liknande problematik med intoxikationsrisk för fostret, medan betaoxidationsdefekter och mitokondriella sjukdomar ger ökad risk för energibrist hos den metabolt sjuka barnaföderskan.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!