Behandling vid hjärtsvikt och bevarad systolisk funktion

Som redan diskuterats i temats inledande artikel finns ingen konsensus om definitionen av diastolisk hjärtsvikt. I de europeiska riktlinjerna [1] påpekas också tydligt att hjärtsvikt med preserverad systolisk funktion (PLEF, preserved left ventricular ejection fraction) inte är detsamma som hjärtsvikt med diastolisk dysfunktion (sk diastolisk hjärtsvikt).
Man kan också fråga sig om det är viktigt att behandla patienter med diastolisk hjärtsvikt eller patienter med hjärtsvikt och PLEF. Studier har visat att patienter med hjärtsvikt och PLEF har samma morbiditet som patienter med hjärtsvikt och nedsatt systolisk funktion, men däremot lägre mortalitet [2, 3].
Nyligen publicerades två studier, en från Kanada [4] och en från USA [5], där patienter med hjärtsvikt delats in i två grupper: dels patienter med ejektionsfraktion >50 procent (diastolisk hjärtsvikt eller hjärtsvikt med PLEF), dels patienter med ejektionsfraktion 50 procent (systolisk hjärtsvikt). Båda studierna visar tydligt att prevalensen av patienter med hjärtsvikt och PLEF är omkring 50 procent och att dessa patienter har lika stor dödlighet som patienter med nedsatt systolisk funktion, vilket är ett överraskande budskap. Vidare påpekas att dödligheten till följd av mer optimal behandling minskade hos patienter med nedsatt systolisk funktion men inte hos patienter med hjärtsvikt och PLEF.
Nyligen publicerades en studie av Berry och medarbetare [6], som visar att patienter med hjärtsvikt och PLEF har lägre dödlighet till följd av hjärtsvikt men högre dödlighet till följd av komorbiditet som anemi och nedsatt njurfunktion; sammantaget har dessa patienter samma mortalitet som dem med hjärtsvikt och nedsatt systolisk funktion.
Dessa senare studier motiverar i ännu högre grad att prospektiva kontrollerade studier genomförs för att utröna vilken som är den bästa behandlingen för patienter med hjärtsvikt med PLEF eller hjärtsvikt med diastolisk dysfunktion. Vi belyser här olika studier som har behandlat denna typ av patienter.

Studier av terapi vid sk diastolisk hjärtsvikt
När det gäller behandling av patienter med sk diastolisk hjärtsvikt finns ett fåtal kontrollerade studier, som inte är konklusiva. Dessa studier har alla använt sk korsdesign och har inkluderat högst 20 patienter med sk diastolisk hjärtsvikt. Studierna har visat att ACE-hämmare såväl som kalciumantagonisten verapamil påverkade den diastoliska funktionen positivt [7, 8]. Dessa studier är dock otillräckliga för att vi skall veta hur patienter med sk diastolisk hjärtsvikt skall behandlas.
I en annan dubbelblind, placebokontrollerad studie [9] fann man att karvedilol tycktes påverka den diastoliska funktionen positivt. Patienterna som inkluderades i denna studie (n=113) uppfyllde de europeiska kriterierna för diastolisk hjärtsvikt [10], men ingen hade någon allvarligare diastolisk störning utan enbart ekokardiografiskt verifierad relaxationsstörning, dvs lindrig diastolisk dysfunktion. Dessutom hade merparten av patienterna relativt normala nivåer av de natriuretiska peptiderna BNP respektive NT-proBNP. Sammantaget talar detta, tillsammans med funktionsklassificeringen (NYHA-klass [New York Heart Association]), för att om dessa patienter hade hjärtsvikt så var den mycket lindrig. Denna studie ger således inte några bevis för att patienter med sk diastolisk hjärtsvikt skall behandlas med betablockerare i form av karvedilol.

Studier av terapi vid hjärtsvikt och bevarad systolisk funktion
Har det gjorts några studier av patienter med hjärtsvikt och PLEF? I en post hoc-analys av 988 patienter med hjärtsvikt och PLEF i den stora DIG-studien visade det sig att digitalisbehandling hos patienter som hade hjärtsvikt med PLEF på ett positivt sätt påverkade den sammansatta beslutsvariabeln död och/eller sjukhusvård på grund av hjärtsvikt [11, 12].
I en stor placebokontrollerad studie (CHARM-Preserved) inkluderades drygt 3000 patienter med symtom på hjärtsvikt och ejektionsfraktion >40 procent; patienterna fick tilläggsbehandling med angiotensin II-receptorblockeraren kandesartan eller placebo. Det primära effektmåttet var kardiovaskulär dödlighet eller hospitalisering på grund av hjärtsvikt. Studien visade att ingen signifikant skillnad förelåg vad gäller kardiovaskulär dödlighet efter en uppföljningstid på 36 månader; däremot noterades en signifikant skillnad vad gäller sjukhusvård för hjärtsvikt till förmån för de patienter som fått tilläggsbehandling med kandesartan [13].
I en ekokardiografisk delstudie till CHARM-Preserved-studien omfattande 312 patienter visade det sig att 67 procent av de inkluderade patienterna hade störd diastolisk funktion och att resterande 33 procent hade normal diastolisk funktion med eller utan nedsatt systolisk funktion [14]. Av patienterna med störd diastolisk funktion hade en tredjedel lindrig diastolisk dysfunktion och resterande måttligt till uttalat nedsatt diastolisk funktion. Endast patienter med måttligt till uttalat nedsatt diastolisk funktion hade klart sämre prognos avseende det primära effektmåttet (kardiovaskulär dödlighet eller hospitalisering på grund av hjärtsvikt). Studien visar på hur svårt det är att hitta rätt patienter att inkludera.
I en annan placebokontrollerad studie studerades effekten av ACE-hämmaren perindopril på äldre patienter (>70 år) med diagnosen hjärtsvikt som behandlades med diuretika och som ekokardiografiskt hade tecken på diastolisk dysfunktion men relativt normal systolisk funktion (ejektionsfraktion >40 procent) [15]. Studien omfattade 850 patienter. Många patienter slutade med studiemedicineringen efter 1 år, 28 procent i perindoprilgruppen och 26 procent i placebogruppen, och övergick till att medicinera öppet med ACE-hämmare. Detta bidrog kraftigt till att studien förlorade statistisk styrka och därmed hade svårt att påvisa skillnader i sitt primära effektmått, total dödlighet eller hospitalisering på grund av hjärtsvikt. Sammantaget visade studien att med tilläggsbehandling med perindopril hade patienterna mindre behov av sjukhusvård på grund av hjärtsvikt, förbättrad arbetsförmåga och mindre hjärtsviktssymtom.
I studien SENIORS, där äldre (>70 år) hjärtsviktspatienter med såväl systolisk som diastolisk dysfunktion inkluderats, har visats att tilläggsbehandling med betareceptorblockeraren nebivolol gynnsamt påverkade den totala dödligheten såväl som behovet av hospitalisering på grund av kardiovaskulär orsak, oberoende av grad av ejektionsfraktionsnedsättning [16].
I en icke-kontrollerad, randomiserad studie har man sett att statinbehandlade patienter med hjärtsvikt och PLEF hade lägre mortalitet än de patienter som inte fick denna behandling [17]. Skillnaden kvarstod efter avancerad statistisk analys avsedd att korrigera för skillnader mellan de två grupperna. Antalet patienter i studien var litet (n=132), och resultaten måste därför tolkas med försiktighet.
Ovanstående genomgång av publicerade studier visar att det idag inte finns några stora välkontrollerade konklusiva studier som visar hur patienter med hjärtsvikt och PLEF skall behandlas. Den största studien som genomförts är den sk CHARM- Preserved-studien [13], som visar att tilläggsbehandling med angiotensin II-receptorhämmare gynnsamt kan påverka behovet av sjukhusvård för hjärtsvikt.
Två stora placebokontrollerade studier pågår. Den ena är I-Preserve-studien, som studerar effekten av angiotensin II-receptorhämmaren irbesartan på patienter med hjärtsvikt och PLEF. I denna studie har hitintills 4500 patienter inkluderats, och uppföljning pågår. Den andra studien är TOPCAT, som studerar effekten av aldosteronreceptorhämmare på samma patientgrupp.

Påverkan av kardiovaskulära farmaka på diastolisk funktion
Sammantaget har ett flertal av de farmaka som vi använder vid behandling av systolisk hjärtsvikt även effekt på den diastoliska hjärtfunktionen. De vanligaste orsakerna till hjärtsvikt är ischemisk hjärtsjukdom och/eller hypertoni. Vi vet också från studier att det inte är ovanligt att patienter med hjärtsvikt har rubbad såväl systolisk som diastolisk hjärtfunktion; hos vissa patienter dominerar den systoliska rubbningen och hos andra den diastoliska.
Rimligen bör därför målsättningen idag – när vi saknar studier om hur patienter med hjärtsvikt och PLEF respektive patienter med sk diastolisk hjärtsvikt specifikt skall behandlas – vara att fokusera på att behandla bakomliggande tillstånd som hypertoni och ischemisk hjärtsjukdom. Studier har visat att patienter som har hjärtsvikt med PLEF företrädesvis är äldre kvinnor med bakomliggande sjukdomar som hypertoni, diabetes, kranskärlssjukdom eller förmaksflimmer [18].
De flesta vanliga kardiovaskulära farmaka som vi använder vid behandling av hjärtsvikt, hypertoni och kranskärlssjukdom påverkar även den diastoliska funktionen gynnsamt, och kan därför användas hos patienter med hjärtsvikt och PLEF (Fakta 1).

Behandlingsrekommendation i nuläget
Målsättningen med vården av patienter med hjärtsvikt och PLEF och patienter med sk diastolisk hjärtsvikt är att behandla bakomliggande grundsjukdomar och minska det förhöjda fyllnadstrycket, vilket är det gemensamma fyndet hos dessa patienter [19] (Fakta 2).
Nyligen har man även diskuterat om indikation för resynkroniseringsbehandling (CRT, cardiac resynchronization therapy) kan finnas hos patienter med hjärtsvikt och PLEF. I en belgisk registerstudie [20] har man funnit att prevalensen för dyssynkroni hos patienter med QRS-bredd >120 ms var lika stor för patienter med hjärtsvikt och PLEF som för patienter med hjärtsvikt och nedsatt systolisk funktion. Rimligen borde därför samma indikation gälla även för denna typ av hjärtsviktspatienter, under förutsättning att de trots optimal behandling har kvarstående hjärtsviktssymtom. Studier saknas dock helt som belyser effekten av CRT hos patienter med hjärtsvikt och PLEF.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.