Levern i bild – diagnostik i dag och i morgon

Dagens diagnostik av immunologiskt medierade leversjukdomar vilar primärt inte på bilddiagnostik. Däremot har bild­diagnostiken en betydande roll när dessa sjukdomar leder till leverfibros som tenderar att progrediera, vilket i sin tur leder till nedsatt leverfunktion, cirros, och slutligen portal hypertension. Nya tekniska framsteg har gjort att bilddiagnostik kan bli aktuell även i tidigare skeden.
Korrekt diagnos och gradering av leverfibros är avgörande för prognos och behandling av leversjukdom. Nuvarande etablerade standardmetod, leverbiopsi, kan inte användas för populationsbaserad screening eller för övervakning av progress eller regress. För bilddiagnostik av manifest cirros kan de flesta metoder användas [1]. Den diagnostiska säkerheten (diagnostic accuracy) vid manifest cirros är högst för magnetisk resonanstomografi (MRT), följt av datortomografi (DT) och ultraljud: 70, 67 respektive 64 procent [2]. Emellertid är noggrann stadieindelning av fibros eller diagnostik av lindrig fibros ofta inte möjlig med konventionell bildteknik [2-4]. Med nyare tekniker kommer detta att bli möjligt.
I denna övergripande sammanställning av bilddiagnostiska metoder har tonvikten lagts vid dessa nya tekniker, som är mycket lovande. Avslutningsvis beskrivs även bilddiagnostik av hepatocellulär cancer och kolangiokarcinom, som är fruktade komplikationer till cirros/hepatit respektive primär skleroserande kolangit (Figur 1 och 2).

Ultraljud
Vid utredning av patienter med diffus leversjukdom inleder man ofta med en ultraljudsundersökning. I regel får man en god kvalitativ uppfattning om leverparenkymet, men tilläggas bör att metoden är extremt undersökarberoende. Även patientens kroppskonstitution har betydelse; exempelvis adipositas och skymmande gasinnehållande tarmar försvårar avsevärt. Både leverfibros och leversteatos ger en ekotät, svårundersökt lever, och sjukdomarna kan likna varandra och kan finnas samtidigt, varför differentialdiagnostiken ibland är svår.
Typiska förändringar vid cirros är oregelbunden/nodulär leveryta, trubbig kant, grov ekostruktur, hyperekogent par­enkym, konturerade intrahepatiska kärl och splenomegali. Värdet av ultraljud vid tidig diagnostik av fibros är begränsad. Med dopplerteknik kan kärlflöden kvantifieras, men värdet för att kunna gradera fibros är ifrågasatt [5]. Den stora nyttan med konventionellt ultraljud är att påvisa fokala lesioner/tumörer, som vid behov kan karakteriseras genom kontrastförstärkt ultraljudsundersökning och biopseras vid behov.

Kontrastförstärkt ultraljud
Kontrastförstärkt ultraljud har gett en ny dimension till ult­raljudsdiagnostiken vid kronisk leversjukdom. Det är en teknik som innebär intravenös administration av små, gasfyllda mikrobubblor som ökar dopplersignalen med ca 20 dB. De två kommersiellt tillgängliga kontrastmedlen som finns skiljer sig åt i design och kinetik, och sannolikt kan båda användas för att gradera cirros. Emellertid fås olika transitvärden, varför kontrastmedlen inte är utbytbara och därmed kan ge olika resultat [6]. Sammanfattningsvis är kontrastförstärkt ultraljud en icke-invasiv undersökning som tillförlitligt kan utesluta manifest cirros (baserat på kontrastmedlets transittid), men ytterligare studier krävs för att säkerställa att tekniken kan användas för gradering av fibros.

Ultraljudselastografi
Med ultraljudselastografi (Fibroscan), som är en enkel, snabb och icke-invasiv teknik, kan leverns styvhet kvantifieras. Metoden är också tillförlitlig för detektion av signifikant fibros/cirros med en sensitivitet på 87 procent och en specificitet på 91 procent [3], men den är inte tillförlitlig för diagnostik av tidig fibros [7]. Tekniken är begränsad när det gäller patienter med adipositas, ascites och trånga interkostalspatier.

Datortomografi
Multidetektor-DT utmärks främst av dess utmärkta morfologiska visualisering vid både diffus och fokal leversjukdom samt förmågan att framställa de anatomiska förhållandena mellan levern och intilliggande organ [8]. För diagnostik av manifest cirros är leverparenkymförändringar (heterogenitet och regenerativa noduli), morfologiska förändringar (atrofi av höger lob och mediala segmentet, hypertrofi av det laterala segmentet och lobus caudatus, vidgat perikolecystiskt spatium och vidgad periportal storlek) och manifestationer av portal hypertension (splenomegali, dilatation av mjältvenen, ascites och kollateraler på grund av portosystemiska shuntar) de bästa prediktiva tecknen [2].

Datortomografi med lågkilovolt- och dual energy-teknik
Ny DT-teknik, såsom lågkilovolt- och s k dual energy-DT, ger ökade möjligheter att identifiera attenueringsskillnader. Förkalkningar och jodhalt kan kvantifieras och strål- och kontrastdoser reduceras [8]. Således finns mycket lovande tekniker, och framtida studier får visa användningsområdet när det gäller immunologiska leversjukdomar.

Magnetisk resonanstomografi
Magnetisk resonanstomografi (MRT) är modaliteten med flest tekniker och möjliggör förutom morfologisk kartläggning bedömning av hepatobiliär funktion, fysikaliska egenskaper och biokemiskt tillstånd i levern. Ingen annan metod har alla dessa möjligheter. Emellertid kräver flera av metoderna ytterligare studier innan de kan implementeras i klinisk praxis. För diagnostik av manifest cirros räcker ofta en enkel magnetkameraundersökning. De cirrosparametrar som används vid DT (se ovan) gäller också för MRT [2]. För gradering av hepatobiliär funktion och fibros/cirros behövs mer avancerade metoder (se nedan).

Hepatobiliära kontrastmedel för MRT
Hepatobiliära kontrastmedel tas upp av fungerande hepatocyter och utsöndras i gallan, och deras paramagnetiska egenskaper förkortar T1 i lever och galla. En väl fungerande lever blir därmed ljus på bilderna och gallvägarna vita. Det finns tre registrerade kontrastmedel för intravenös tillförsel: mangafodipirtrinatrium (Mn-DPDP), gadobenatdimeglumin (Gd-BOPTA) och gadoxetinsyra (Gd-EOB-DTPA).
Hepatocytspecifik uppladdning förbättrar detektionen av leverlesioner, och de kan karakteriseras som hepatocellulära eller icke-hepatocellulära. Exempelvis hepatocellulär cancer har nedsatt upptag och kan skiljas från regenerativa noduli och fokal nodulär hyperplasi. Den biliära utsöndringen kan användas för att utvärdera gallvägarnas anatomiska struktur, och avflödeshinder kan påvisas. I framtiden kan leverspecifika kontrastmedel få bredare tillämpningar, exempelvis för klassificering av levercirros och kvantifiering av leverfunktionen.

Nya metoder för in vivo-undersökning av leverfibros
Kontrastförstärkt MRT. Vid dynamisk gadoliniumkontrastförstärkt undersökning av en cirrotisk lever är i regel kontrastuppladdningen fördröjd. Förekomst av områden med
tidig och heterogen kontrastuppladdning är tecken på inflammation. Om man kombinerar extracellulärt gadoliniumkontrastmedel med Kupffercells- och leverspecifikt kontrast­­me­del (superparamagnetisk järnoxid, SPIO) fås en hög säkerhet vid påvisning av fibros (93 procent) [4, 9].

Diffusionsviktad magnetisk resonanstomografi (DW-MRT) är en teknik som bedömer graden av molekylär diffusion i vävnader. Diffusion är den term som används för att beskriva slumpvis termisk rörelse av molekyler (även kallad brownsk rörelse) i fast materia. Vid leverfibros begränsas diffusionen av ökad kollagenhalt och nedsatt vatteninnehåll. Flera rapporter har beskrivit nedsatt diffusion hos patienter med olika grader av levercirros, jämfört med friska individer, men vid försök till gradering av fibros hos hepatit C-patienter har resultaten varit varierande. Ytterligare forskning är nödvändig [4].

Magnetisk resonansspektroskopi. Med magnetisk resonansspektroskopi (MRS) kan man undersöka metaboliska processer i organ. Tekniken för in vivo-undersökningar har funnits i över två decennier men har inte varit applicerbar på övre abdomen förrän nu. De isotoper som används är väte (1H), kol (13C), kväve (15N) och fluor (19F). Dessa kärnor beter sig som magnetiska dipoler i magnetfältet. Genom att variera magnetfältet och ge radiofrekventa (RF) pulser förändras kärnornas position och energistatus, vilket ger upphov till en svag RF-signal. Denna kan detekteras med MRS och omvandlas till ett fre­kvensspektrum för att ge biokemisk information. Protonbaserad MRS möjliggör kvantifiering av lipidprofiler och 13C-baserad MRS fokuserar på kolhydrater/aminosyror. 31P-baserad MRS ger insikter om cellernas omsättning och energistatus [10]. MRS av levern är en teknik under utveckling och med potential att förbättra vävnadskarakteriseringen.

Magnetisk resonanselastografi. Många sjukdomsprocesser, såsom cirros och malignitet, skapar ökad vävnadsstelhet, som ibland kan identifieras genom manuell palpation av valda organ vid fysikalisk undersökning. Den tekniska utvecklingen har nu gjort att detta kan framställas med bildgivande metoder, både ultraljud [11] och magnetkamera. Fortplantningen av mekaniska vågor kan mätas och framställas. För att upptäcka steg 2–4-fibros, jämfört med leverhistologin från biopsi, har en sensitivitet på 86 procent och en specificitet på 85 procent redovisats i kombination med ett högt negativt prediktivt värde (97 procent) för att utesluta förekomst av ockult, avancerad fibros [12]. Ytterligare utvärdering krävs.

Positronemissionstomografi. Molekylär bilddiagnostik kan med hög sensitivitet och specificitet framställa olika cellulära biokemiska processer. Den mest använda och kända tekniken är 18F-fluorodeoxiglukospositronemissionstomografi (FDG-PET), som har blivit en viktig metod för att stadieindela flera av de vanligaste cancerformerna, inklusive lymfom, lungcancer, bröstcancer och kolorektal cancer. FDG-PET kan också användas för att bedöma respons och recidiv. Även and­ra spårämnen används, t ex 11C-acetat, som bättre påvisar högt differentierad hepatocellulär cancer, medan lågt differentierad bättre påvisas med FDG.

Levercirros och hepatocellulär cancer. Incidensen av hepatocellulär cancer förväntas öka under de närmaste 20 åren, främst beroende på hepatit C-infektion med senare cirrosutveckling. Även cirros av annan orsak innebär ökad risk för tumörutveckling. Hepatocellulär cancer kan fångas på ett tidigare stadium på grund av införda screening/övervakningsprogram med ultraljudsundersökning och förhoppningsvis förbättra överlevnaden. Biopsi krävs inte längre före behandling, och diagnosen hepatocellulär cancer ställs utifrån bild­dia­gnostiska kriterier: en tumör större än 2 cm visar kontrastuppladdning typisk för hepatocellulär cancer (hypervaskulär i arteriell fas följt av utsköljning, »wash out«, i venös fas). För en tumör som mäter 1–2 cm krävs typisk kontrastdynamik vid undersökning med olika metoder.

Primär skleroserande kolangit och kolangiokarcinom. Vid framskriden primär skleroserande kolangit finns typiska kol­angitförändringar både intra- och extrahepatiskt: områden med gallgångsdilatation och periportal inflammation (ödem och kontrastuppladdning). Om en segmentell/subsegmentell portavenstrombos uppstår följs den av en motsvarande atrofi med typisk formförändring av levern. Eftersom dessa patienter har en ökad risk att utveckla kolangiokarcinom är det av extra stor vikt att bedöma varje striktur för att skilja maligna från benigna. Kolangiokarcinomstrikturer ger i regel ett signifikant avflödeshinder, som kan påvisas i form av avsaknad av kontrastutsöndring (hepatobiliärt MR-kontrastmedel) i affekterade segment [13].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Patient med järnbristanemi. Gastroskopi har påvisat esofagusvaricer. Vid DT-undersökning påvisas en cirrotisk lever med hepatocellulär cancer (vit pil) i vänstra leverlobens segment 4b. Notera de typiska cirrosförändringarna i form av oregelbunden lever­yta (små pilar) och atrofi. I gallblåsan finns ett förkalkat konkrement (öppen pil). Mjälten (M) är normalstor. P = vena portae, V = vena cava inferior, A = aorta, B = bukspottkörteln.

Figur 2. 46-årig man med primär skleroserande kolangit, diagnosticerad för 13 år sedan. Under den senaste tiden har han blivit försämrad med nedsatt ork, sjunkande albumin- och stigande bilirubinnviåer. Han utreds nu för levertransplantation. Magnetisk resonanskolangiopankreatografi (MRCP) påvisar multipla och höggradiga gallgångsstrikturer intrahepatiskt och i gallkonfluensen (pil) i leverhilus. Extrahepatiskt, i koledokus (små pilar), finns däremot inga kolangitförändringar. GB = gallbåsa, D = duodenum.