Medelhavskost och statiner mot hjärt–kärlsjukdom

Rubbningar i blodets lipidsammansättning har länge varit kända som riskfaktor för allvarliga hjärt–kärlsjukdomar, främst hjärtinfarkt. I familjer med ärftliga lipidrubbningar är hjärtinfarkt och kardiovaskulär död i tidig ålder vanligt. Genom epidemiologiska studier, främst Framinghamstudien, kunde i mitten av 1900-talet ett samband mellan höga kole­sterolvärden och risk för hjärtinfarkt konstateras. I Interheartstudien har lipidrubbningarnas betydelse vad gäller risken för hjärtinfarkt bekräftats i globalt perspektiv [1].

Gynnsam utveckling i Sverige
Under de senaste decennierna har det skett stora förändringar i insjuknande och dödlighet i hjärt–kärlsjukdomar. I de nor­diska länderna har den åldersspecifika mortaliteten mer än halverats sedan 1970-talet. Mest påtaglig är minskningen för hjärtinfarkt och något mindre för stroke. Föreställningen att de nordiska länderna är högriskländer och medelhavsländerna lågriskländer måste nu revideras, då mortaliteten är i samma storleksordning [2]. Bekymmersamt är att de östeuropeiska länderna, som genomgått stora sociala omställningar de senaste decennierna, inte visar samma gynnsamma utveckling, vilket är orsak till att utvecklingen i Europa som helhet stått relativt stilla (Figur 1 och 2).
Den minskade risken för hjärt–kärlsjukdom är den viktigaste förklaringen till att me­dellivslängden i Sverige ökat de senaste decennierna [3]. Faktorer som kan ha haft betydelse för nedgången i norra Europa är

• åtgärder riktade mot traditionella riskfaktorer på både populations- och individnivå
• mer aktiv intervention till personer som insjuknar i hjärt–kärlsjukdom
• faktorer på samhällsnivå, som generellt förbättrad levnadsstandard och kunskapsnivå, liksom möjliga kohorteffekter som kan relateras till förhållanden under uppväxten.

I en analys av brittiska data, där utvecklingen varit likartad den i de nordiska länderna, beräknas förändringar av traditionella riskfaktorer förklara ungefär hälften av nedgången, och av dessa har minskad tobaksrökning haft störst betydelse [4].
I MONICA-studien bekräftas den gynnsamma utvecklingen i en högriskpopulation i norra Sverige, där den minskade incidensen och mortaliteten i främst hjärtinfarkt hos männen varit dramatisk. I de norrländska populationerna bedöms två faktorer ha varit särskilt betydelsefulla: männens minskade tobaksrökning och den ca 10-procentiga minskningen av me­delkolesterolvärdena hos både män och kvinnor mellan 1986 och 2004. Behandling med kolesterolsänkande läkemedel bedöms ha haft marginell betydelse för utvecklingen [5].

Den kontroversiella kostfrågan
Under de senaste åren har frågan om vad som är bästa kost för att minska risken för hjärt–kärlsjukdom blivit alltmer kontroversiell. Det beror till stor del på att området är komplicerat och att det är svårt att i studier isolera effekterna av enbart kost och ännu svårare att isolera enskilda ingredienser i kosten. Intaget av mättat fett är den kostfaktor som påverkar kolesterolnivån mest, och minskat intag av mättat fett sänker halten av LDL-kolesterol. Det har varit grunden för kostråden att minska intaget av mättat fett. De traditionella kostråden har ifrågasatts, främst eftersom evidensen som visar att minskat fettintag minskar risken för hjärt–kärlsjukdom är bristfällig [6].
Vad gäller risken för hjärt–kärlsjukdom finns starkast evidens för gynnsam effekt av s k medelhavskost och högt intag av grönsaker och nötter samt ogynnsam effekt av transfettsyror och kost med högt glykemiskt index. Måttlig evidens finns för gynnsam effekt av fisk och marina fettsyror, folat, fullkorn, kost med rikligt innehåll av vitamin C och E, betakaroten, alkohol, frukt och kostfiber [7]. Värt att notera är att flera studier med olika vitaminer i tablettform inte lyckats visa positiv effekt.

Fysisk aktivitet och lipider
Vid fysisk aktivitet påverkas främst triglycider, som minskar, och HDL-kolesterol, som ökar. Det antas vara en av förklaringarna till att fysisk aktivitet minskar risken för hjärt–kärlsjukdom.

Statiner första behandlingsval
Alltsedan den epokgörande studien 4S (Scandinavian simvastatin survival study) [8] har statiner varit förstahandsval för att minska risken för allvarlig hjärt–kärlsjukdom. Statinerna har stark dokumentation i många välgjorda studier. I metaanalyser från Cholesterol Treatment Trialists (CTT) visas att graden av LDL-sänkning med statiner är proportionell till minskningen av den relativa risken för kardiovaskulär händelse i studier på populationer med olika riskprofil [9].
En minskning av LDL-kolesterol med 1,0 mmol/l minskar den relativa risken med ca 20 procent oberoende av utgångsvärdet för LDL-kolesterol. Den absoluta risk­reduktionen är beroende av populationernas utgångsrisk och studiernas duration: ju högre utgångsrisk, desto mer att vinna på statinbehandling. I en uppdatering av denna metaanalys, där man även inkluderat studier som jämfört behandling med hög re­spektive låg dos av statiner, framgår att risken minskar ytterligare i relation till den minskning av LDL-kolesterol som behandling med hög dos av statin ger [10].

Statiner och diabetes
CTT har genomfört en särskild metaanalys av statiners effekt på diabetes [11]. Man konstaterar att minskningen av den relativa risken med statiner är likartad hos personer med diabetes och personer utan diabetes. Eftersom personer med diabetes generellt har högre risk är indikationen för statinbehandling starkare för dem. Av CTT:s metaanalys framgår att personer med diabetes men utan manifest hjärt–kärlsjukdom i riskavseende ligger någonstans mellan personer utan diabetes och hjärt–kärlsjukdom och personer utan diabetes men med känd hjärt–kärlsjukdom.
Nyligen har uppmärksammats att behandling med statiner ökar risken för att utveckla diabetes [12]. Risken är relativt liten och dosberoende [13]. När indikationen för statinbehandling är stark torde denna nackdel ha marginell betydelse men kan vara rimlig att väga in om indikationen är svag.

Statiner och säkerhet
För behandlingar som pågår under ibland flera decennier är dokumentation om säkerhet över lång tid angelägen. I de randomiserade, placebokontrollerade studierna av statiner som i regel pågått i högst 5–6 år har få allvarliga säkerhetsproblem observerats. I några av studierna har man emellertid noterat ökad förekomst av cancersjukdomar hos de statinbehandlade; möjligen är 5–6 år för kort tid för att säkert kunna bedöma eventuell karcinogenitet.
Det är därför värdefullt att uppföljningar över längre tid har gjorts av några av de tidigaste statinstudierna, senast den stora HPS (Heart protection study). Efter elva års uppföljning kunde ingen ökad risk för cancersjukdom i något organsystem eller för cancersjukdomar totalt påvisas för dem som statinbehandlats de första fem åren. Inte heller kunde ökad mortalitet i icke-kardiovaskulära sjukdomar påvisas. Däremot kvarstod skillnaden mellan grupperna till de statinbehandlades fördel vad gäller risken för kardiovaskulära händelser [14]. Liknande resultat från långtidsuppföljningar finns från studierna 4S [15] och WOSCOPS [16]. Misstankarna om ökad risk för cancerutveckling eller död i andra sjukdomar än kardiovaskulära vid statinbehandling kan därmed avfärdas med så god evidens som det är rimligt att begära.

Statiner och biverkningar
Muskelvärk, mag–tarmproblem, sömnstörningar och påverkan på leverenzymer är biverkningar som är relativt vanliga vid statinbehandling. Biverkningarna är i regel reversibla och dosberoende [17]. De kan ibland bemästras med dosminskning eller preparatbyte. Biverkningar är ibland orsak till att behandlingen inte kan genomföras. Detta är ett problem, främst när indikationen för statinbehandling är stark. När indikationen är mindre stark måste rimligen den förväntade nyttan (minskad risk för hjärt–kärlsjukdom) vägas mot den försämrade livskvalitet som biverkningarna medför.
I flera av de randomiserade studierna har antalet som drabbas av biverkningar varit överraskande litet. I t ex HPS sågs att endast 0,5 procent av dem som behandlats med 40 mg simvastatin avbröt studien på grund av muskelvärk (lika många som de placebobehandlade) [18]. En trolig orsak till denna låga andel behandlingsavbrott är att HPS inleddes med en inkörningsperiod (run-in) där samtliga under några veckor prövade simvastatin 40 mg. Under perioden försvann drygt en tredjedel av de möjliga deltagarna innan allokering till simvastatin eller placebo gjordes, där­ibland förmodligen de som omedelbart fick oacceptabla biverkningar. Detta medförde att det blev relativt få avhopp från studien på grund av biverkningar men innebär också en begränsning i studiens externa validitet.

Prevention och definitioner
Definitionerna av primär- och sekundärprevention är inte helt entydiga, men i regel brukar sekundärprevention i dessa sammanhang avse åtgärder vid inte bara ischemisk hjärtsjukdom utan också andra manifestationer av aterosklerotisk kärlsjukdom, som genomgången TIA/ischemisk stroke och symtomgivande perifer artärsjukdom. Rekommendation av statiner vid sekundärprevention är stark i alla riktlinjer. I Socialstyrelsens nationella riktlinjer ges högsta prioritet åt behandling med generiskt statin till patienter med aterosklerotisk kärlsjukdom och kolesterol över 4,5 mmol/l eller LDL-kole­sterol över 2,5 mmol/l [19].
Statinbehandling som primärprevention är mer kontroversiell. Dels är vinsten som absolut riskreduktion mindre, dels finns det etiska problem när det gäller att rekommendera behandling till en person utan symtom. Det problemet finns inte hos den som nyligen haft hjärtinfarkt eller stroke, som i regel är angelägen att minska risken för nya händelser.

Motsägelsefullt om statiner i primärprevention
Många har känt sig kallade att göra metaanalyser av effekten av statiner vid primärprevention. Med vissa skillnader i metodik har olika forskarkonstellationer dragit radikalt olika slutsatser, trots att man utgått från i stort sett samma studier och kommit fram till likartade resultat.

Å ena sidan: En forskargrupp med flera medlemmar som lett de stora statinstudierna drar följande slutsatser.
• Statiner minskar mortaliteten och risken för större kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser hos personer utan etablerad kardiovaskulär sjukdom.
• Ingen signifikant skillnad i effekt finns med hänsyn till ålder, kön eller diabetesstatus.
• Personer med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom ska inte undanhållas de gynnsamma effekterna av långtidsbehandling med statiner [20].

Å andra sidan: Therapeutics Initiative (TI) är en grupp forskare vid University of British Columbia som gör kritiska bedömningar av läkemedelsanvändning, som presenteras i Therapeutic Letters. Deras slutsatser:
• Den påstådda nyttan av statiner avseende mortalitet är sannolikt ett utslag av bias i studier snarare än en verklig effekt.
• Minskningen av hjärt–kärlhändelser med statiner i förhållande till placebo återspeglar inte en minskning av det totala antalet allvarliga händelser.
• Statiner som primärprevention har ingen visad nytta och innebär inte god användning av begränsade resurser [21].

CTT har också redovisat effekten av statinbehandling för personer med och utan tidigare kardiovaskulär sjukdom [22]. Med tillgång till individuella patientdata har man även stratifierat studiedeltagarna efter deras risk för hjärt–kärlsjukdom oavsett om det gällt primär- eller sekundärprevention.
I metaanalysen har man haft tillgång till individdata från de flesta studierna och därmed delvis undvikit den bias som kan finnas i de övriga metaanalyserna. I CTT:s metaanalys finner man att även individer med låg risk – motsvarande mindre än 10 procents risk för kardiovaskulär händelse över fem år – har en signifikant minskad risk för kardiovaskulär händelse vid statinbehandling och att denna riskminskning vida överstiger risken för andra allvarliga händelser (Figur 3). Denna lågriskgrupp rekommenderas inte statinbehandling i de flesta av dagens riktlinjer. I en ledarkommentar till me­taanalysen väcker man den provocerande frågan om behandlingsindikationerna ska vidgas så att statiner rekommenderas till alla över en viss ålder [23].
Flera ytterligare metaanalyser av statiner som primärprevention har publicerats. Ovanstående exempel visar att man med olika metodik och möjligen till följd av författarnas varierande grundinställning kan komma fram till olika slutsatser, trots att talen för minskad relativ risk skiljer sig relativt litet. Genomgående är att statiner som primärprevention tycks minska den relativa risken för hjärt–kärlsjukdom med 25–30 procent och ha en gränssignifikant tendens att påverka totalmortaliteten (Tabell I).

Försök med andra lipidmodifierande läkemedel
Försök att minska risken för hjärt–kärlsjukdom med andra lipidmodifierande läkemedel har hamnat i skuggan av statinernas stora framgång. I riktlinjer betraktas de genomgående som andrahandspreparat. Studier med fibrater har ibland lyckats visa effekt, ibland inte. I en metaanalys av fibrater finner man en minskning av den relativa risken för hjärt–kärlsjukdom på 10 procent (95 procents konfidensintervall 0–18) men ingen effekt på mortaliteten [25]. För resiner och nikotinsyra är dokumentationen än mer osäker, och för ezetimib har ännu inga studier med effekt på kliniskt väsentliga effektmått publicerats men förväntas under 2013.

Lipider i riktlinjer
I riktlinjer från myndigheter och internationella sällskap ingår någon form av bedömning av lipidstatus när en persons risk ska bedömas. Oftast är det total- eller LDL-kolesterol som ingår både i riskvärdering och målvärden, medan övriga lipidparametrar kan komplettera. I svenska riktlinjer anges 5,0 mmol/l för totalkolesterol och 3,0 mmol/l för LDL-kole­sterol som önskvärda nivåer, och vid hög risk (inklusive diabetes) 4,5 respektive 2,5 mmol/l [26]. I flera internationella riktlinjer anges lägre målvärden. I riktlinjer från europeiska specialistföreningar anges 1,8 mmol/l som målvärde för LDL-kolesterol och/eller en halvering av utgångsvärdet [27].
Ett alternativt sätt att översätta evidensen till behandlingsriktlinjer har presenterats av Krumholz och Hayward, som förespråkar att behandlingen ska anpassas till patientens risk [28]. I en simulering har författarna beräknat att en sådan strategi skulle göra större nytta (mätt som kvalitetsjusterade levnadsår) än behandling till låga målvärden för LDL. Behandling med fast lågdos skulle då rekommenderas till personer med måttlig risk och behandling med fast högdos till personer med hög risk [29].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Jan Håkansson är ordförande i SFAM.L (Svensk förening för allmänmedicin; läkemedelsrådet) och medlem i expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar i Jämtlands läns läkemedelskommitté.

Figur 1. Dödlighet i cirkulationsorganens sjukdomar i de nordiska länderna och några medelhavsländer 1970–2010 (åldersstandardiserat) bland män <65 år. Källa: WHO; januari 2012.

Figur 2. Dödlighet i cirkulationsorganens sjukdomar i de nordiska länderna och några medelhavsländer 1970–2010 (åldersstandardiserat) bland kvinnor <65 år. Källa: WHO; januari 2012.

Figur 3. Predicerad femårsnytta vid minskning av LDL-kolesterol med statinbehandling vid olika risknivåer. Större kardiovaskulära händelser (överst) och kardi0vaskulär död (nederst). Efter CCT [22].

Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!