Ärftligheten är den viktigaste faktorn som avgör om en individ utvecklar osteoporos (benskörhet) eller inte. Tvillingstudier har visat att bentätheten, mätt med bendensitometri, varierar avsevärt mindre mellan enäggstvillingar än mellan tvåäggstvillingar. Familjestudier har också visat på en hög grad av ärftlighet gällande bentäthet. Döttrar till kvinnor med osteoporos har lägre benmassa än döttrar till kvinnor utan osteoporos [1]. Sammantaget uppskattas den ärftliga komponenten förklara 60–80 procent av variationen i den åldersspecifika bentätheten [2, 3].
Till skillnad från sjukdomar med direkt mendelskt nedärvningsmönster (tex Huntingtons sjukdom och cystisk fibros), där man har identifierat de sjukdomsframkallande generna, har man ännu inte kunnat klarlägga vilka gener som är ansvariga för utvecklandet av osteoporos. Detta beror främst på att osteoporos är en komplex genetisk sjukdom, där flera gener sannolikt tillsammans bidrar till sjukdomsuppkomsten [4].
Eftersom osteoporos i viss utsträckning går att förebygga genom ökad fysisk aktivitet, adekvat kalciumintag, rökstopp och eventuellt med medicinering är det av stor betydelse att tidigt kunna förutsäga vilka individer som är i riskzonen.


Kliniskt användbara markörer saknas
Trots att en stor del av variationen i benmassa beror på ärftliga faktorer finns det ännu inte några kliniskt användbara genetiska markörer för att förutsäga risken att drabbas av osteoporos.
90 procent av den genetiska normalvariationen i människans arvsmassa utgörs av sk enkelbasvariationer (single nucleotide polymorphisms, SNP). För att en enkelbasvariation ska definieras som en SNP krävs att minst 1 procent av populationen är heterozygot.
Ett stort antal studier i varierande populationer har försökt finna associationer mellan specifika SNP, vanligen i kandidatgener för osteoporos, och bentäthet och/eller frakturer [5]. I en stor metaanalys (inkluderande över 18000 kvinnor och män) där man mätt bentäthet med DXA (dual energy X-ray absorptiometry) har man kunnat konkludera att en SNP i östrogenreceptor-alfa (en av de mest undersökta kandidatgenerna) var svagt associerad med frakturer men inte med bentäthet [6].
En SNP i en annan kandidatgen för osteoporos, alfa-1-kedjan i typ 1-kollagen (COLIA1), har i en metaanalys inkluderande över 20000 individer (av båda könen) visats vara svagt associerad med bentäthet (mätt med DXA) men inte med frakturer [7]. Dessvärre har de flesta av associationsstudierna gett motstridiga resultat, där specifika SNP har samband med osteoporos i vissa populationer men inte i andra. Orsakerna till denna problematik är antagligen främst bristande storlek på de undersökta enskilda populationerna och att bentätheten uppmätts med en otillräcklig metod (DXA), som mäter benet endast tvådimensionellt och inte tar hänsyn till benets storlek. Dessutom är de undersökta associationerna sannolikt ofta köns- och åldersspecifika.


Tredimensionell mätning av bentyper krävs
DXA-metoden är dock mycket väletablerad och används i klinisk rutindiagnostik tack vare sin användarvänlighet och enkelhet vad gäller tolkning av mätresultat. Tyvärr är metoden otillräcklig i forskningssammanhang, då en mer detaljerad karakterisering av skelettet krävs.
Med DXA-metoden får ett stort ben en falskt hög bentäthet. Metoden kan inte heller separera vad som utgörs av de olika bentyperna, dvs trabekulärt och kortikalt ben, och hur hög bentätheten i dessa olika bentyper är.
För att kunna mäta äkta bentäthet och faktisk benstorlek i både trabekulärt och kortikalt ben krävs en tredimensionell metod, som tex datortomografi. Det är troligt att det trabekulära och det kortikala benet regleras av olika SNP och olika kandidatgener för osteoporos, varför associationsstudier som syftar till att hitta SNP för bentäthet bör använda sig av tredimensionella tekniker.
För att försöka finna genetiska markörer för äkta bentäthet och faktisk benstorlek startade vi nyligen GOOD-studien (Gothenburg Osteoporosis and Obesity Determinants), som använder sig av datortomografi, förutom DXA, för att karakterisera det trabekulära och kortikala benets äkta täthet och faktiska storlek. I denna populationsstudie inkluderades 1068 män i åldern 18–20 år från Göteborgsområdet. Bentäthet uppmättes med en sk perifer datortomografi (peripheral quantitative computerized tomography, pQCT).
En omfattande karakterisering av omgivningsfaktorer, som diet, fysisk aktivitet och rökning, utfördes med hjälp av detaljerade frågeformulär. När hänsyn tagits till omgivningsfaktorernas betydelse kunde vi visa att ett flertal SNP i aromatas (enzymet som omvandlar androgen till östrogen) var associerade med trabekulär bentäthet och med kortikal benstorlek i denna kohort [8]. Vi har även undersökt associationen mellan en SNP i COMT-genen (kodar för ett enzym, katekol-O-metyltransferas, som bla bryter ned östrogen) och benmassa. Vi fann att denna SNP var associerad med trabekulär bentäthet i GOOD-kohorten [9].


Genetisk länkning och haplotyper
I takt med att hela människans arvsmassa nu kartlagts har snabbt kunskapsmängden ökat om var i genomet alla SNP är belägna och hur förekomsten av SNP skiljer sig mellan populationer med olika etnicitet. Man har funnit att en stor mängd av alla SNP (som är belägna i närheten av varandra) vanligen är länkade med varandra, dvs nedärvs tillsammans. Detta innebär att om tex SNP 1 är A (A/G) så är SNP 2 alltid T (T/A) osv.
Genom att fastställa hur denna länkning ser ut kan man ta fram sk haplotyper, som utgör kombinationer av alla SNP i ett specifikt kromosomområde, och därmed fånga hela den genetiska informationen i detta kromosomområde, till skillnad från att undersöka enskilda SNP som man tidigare gjort.
Användandet av denna länkningsinformation minskar antalet SNP som man måste undersöka för att få den önskvärda genetiska informationen. Information om denna SNP-länkning och de resulterande haplotyperna finns nu sammanställd i en central databas (http://www.hapmap.org/index.html.en).
Metodutvecklingen för genetiska analyser har de senaste åren varit oerhört snabb och innovativ. Idag finns metoder som tillåter analys av en stor majoritet av kända SNP i hela genomet i en enda analys [10]. Nackdelen med dessa metoder är den höga kostnaden. I och med att allt fler forskare köper dessa genotypningsmetoder väntas även priset sjunka. Användningen av helgenommetodik och haplotypanalys kommer sannolikt dramatiskt att öka den genetiska informationen, med mindre laborativ insats, och därmed kvaliteten och tillförlitligheten på efterföljande associationsstudier, inte minst inom osteoporosområdet.


Framtiden
Att allt fler undersökta kohorter i framtiden sannolikt även kommer att innehålla en bättre karakterisering av bentäthet och benstorlek med tredimensionella tekniker innebär troligen också en ökad framgång vad gäller att hitta specifika markörer för låg bentäthet. Således finns det nu förutsättningar för att ta fram undersökningsmetoder, inkluderande ett antal genetiska markörer, som kan komma att användas för att i god tid identifiera personer i riskzonen att drabbas av osteoporos. Därmed ökar även väsentligt möjligheten att förebygga sjukdomens uppkomst.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


I vårt DNA finns nyckeln till varför vissa människor drabbas av osteoporos men inte andra. Foto: Science photo library