Hoppfullt om avancerad cancer, flera nya läkemedel är på väg

I SBU-rapporten »Massundersökning för prostatacancer« år 1995 betraktades prostatacancer som en icke-kemoterapikänslig tumör. Tidigare resultat i mycket små randomiserade studier hade visat på tumörrespons men inga signifikanta överlevnadsvinster. Fram till mitten av 1990-talet användes i mindre omfattning cytostatika i form av adriamycin, 5-fluo­rouracil (5-Fu), mitoxantron och metotrexat.

Läkemedel för första linjens behandling
I mitten av 1990-talet genomfördes i USA två små randomiserade studier som jämförde prednisolon med kombinationen prednisolon och mitoxantron [1, 2]. Resultaten visade att tillägget av kemoterapi medförde en bättre smärtpalliativ effekt och 20 procent bättre respons i fråga om PSA (prostataspecifikt antigen). Den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) godkände mitoxantron för palliativ behandling, medan man i Europa och Sverige använt mitoxantron i relativt ringa utsträckning, utan fortsatt med adriamycin och en del kombinationer.
I början av 2000-talet jämfördes kombinationen docetaxel och prednisolon med kombinationen mitoxantron och pred­nisolon, och två stora studier publicerades i samma upplaga av New England Journal of Medicine. Resultaten visade att kombinationen docetaxel och prednisolon förlänger medianöverlevnaden vid metastaserad kastrationsresistent prostatacancer med 2,5–3 månader [3, 4]. Docetaxel blev standardbehandling för dessa patienter.
I Skandinavien genomfördes en mindre studie med veckovis behandling med kombinationen docetaxel och prednisolon jämfört med enbart prednisolon [5]. Där sågs en ökning av progressionsfri överlevnad på 7 månader och en total överlevnadsvinst på hela 9 månader. Andelen patienter som levde efter 2 år ökade från 29 procent till 61 procent med docetaxel. Patienter som får en 30-procentig nedgång av PSA under de första fyra kurerna har i klinisk praxis visats ha betydligt högre överlevnad [6].
Den primära mekanismen för taxaner (docetaxel och paklitaxel m fl) är att hämma mikrotubuli, vilket medför att celldelningen inte kan ske (mitoshämning). Helt nya resultat har visat att docetaxel och andra taxaner även har tubulinblockerande effekter. Genom att blockera androgenreceptorns förflyttning, som sker med hjälp av mikrotubuli, från cytoplasman till kärnan uteblir också den androgena stimuleringen av celldelningen [7, 8].

Sipuleucel-T. Sipuleucel-T representerar en ny immunmedierad terapi som godkändes i USA sommaren 2010 men ännu inte är tillgänglig i Europa. Immunstimulering sker genom att man först gör en leukaferes, där man isolerar antigenpresenterande celler från patientens blod. Dessa stimuleras i ett laboratorium och ges därefter tillbaka till patienten vid tre tillfällen med 2 veckors mellanrum. Behandling av patienter med tidig asymtomatisk, metastaserad kastrationsresistent prostatacancer och ett PSA-värde på omkring 50 ng/ml har visat en ökning av me­dian­överlevnaden jämfört med placebo, från 21,7 till 25,8 månader (+ 4,1 månader), och en ökning av 3-årsöverlevnaden från 23 procent till 31,7 procent [9].
Biverkningarna har varit mycket rimliga med frysningar, feber eller feberkänsla och huvudvärk, vilka varit signifikant vanligare i behandlingsgruppen än i placebogruppen.
Dessa resultat har nyligen kritiserats av Huber et al som fått tillgång till interna FDA-dokument, och de menar att en alternativ förklaring till överlevnadseffekten kan vara att två tredjedelar av skördade celler inte återförts till placebogruppen [10].

Läkemedel för andra linjens behandling efter docetaxel
Kabazitaxel. Kabazitaxel är en ny taxan, där molekylen är selekterad för att motstå resistens hos cancerceller som är okänsliga för docetaxel genom att det protein som »pumpar« ut gifter ur cellen har svårare att göra sig av med kabazitaxel-molekylen.
I TROPIC-studien [11] hade 30 procent av patienterna tumörprogress under pågående docetaxelbehandling och 45 procent inom 3 månader efter avslutad docetaxelbehandling. Enligt studien gav kabazitaxel 2,4 månaders ökning av me­dianöverlevnaden (medelvärde + 4,2 månader) i jämförelse med mitoxantron. Detta innebär att hälften av patienterna levde åtminstone ytterligare 15 månader, och knappt en tredjedel levde i 2 år efter docetaxelbehandling. Objektiv respons ökade från 4,4 procent till 14,4 procent, och PSA-respons från 17,8 procent till 39,2 procent.
Priset för detta var en påtaglig neutropeni (grad 3–4): 82 procent i kabazitaxelarmen jämfört med 58 procent i mitox­antronarmen. Febril neutropeni drabbade 8 procent respektive 1 procent. Eftersom patienterna var mer tungt förbehandlade, visade även mitoxantronarmen en påtagligt ökad neutropenifrekvens jämfört med första linjens behandling. Problem med diarré rapporterades hos 6 procent av patienterna i kabazitaxelarmen. I övrigt rapporterades inga nytillkomna biverkningar jämfört med docetaxel.

Abirateron. Abirateron är det andra nya läkemedlet som godkänts för andra linjens behandling efter docetaxel vid metastaserad kastrationsresistent prostatacancer. Abirateron är en hormonsyntesblockerare som verkar på produktionen av androgener i binjurarna och dessutom hindrar prostatacancercellens eget enzymsystem från att omvandla befintligt kolesterol i cancercellen till testosteron och dihydrotestosteron [12, 13]. Detta är en av flera kända resistensmekanismer vid metastaserad kastrationsresistent prostatacancer.
Studien COU-AA-301 [14] visade att abirateron gav 4,1 månaders överlevnadsvinst jämfört med prednisolon. Objektiv respons ökade från 2,8 procent till 14 procent, medan PSA-responsen ökade från 10 procent till 38 procent. Biverkningarna var lindriga med vätskeretention och låga kaliumvärden samt en del biverkningar från hjärtat.

Alfaradin. Det tredje nya preparatet mot metastaserad kast­rationsresistent prostatacancer är radioisotopen radium-223-klorid, alfaradin, som binds till skelettet genom att ta kalciums plats när skelettet omsätts nära benmetastaserna. Eftersom alfaradin binds till skelettet, hade alla patienter i den s k ALSYMPCA-studien skelettmetastaserad sjukdom och inga mjukdelsmetastaser. Mycket små lymfkörtelmetastaser tilläts. Alfaradin injicerades i blodet 1 gång per månad under 6 månader.
Resultaten visade på ökad medianöverlevnad med 2,8 månader, från 11,2 månader med placebo till 14,0 månader med alfaradin. Största delen av patienterna (58 procent) fick alfaradin efter docetaxel, medan 42 procent fick det före doce­taxel. Behandlingen gav få biverkningar, med en liten ökning av diarré, neutropeni och trombocytopeni.

Modern behandling även vid prostatacancer
Det finns nu således liknande behandlingsmodaliteter för ­avancerad prostatacancer som för andra stora cancergrupper, med både första och andra linjens behandling i form av cyto­statika eller ny antihormonbehandling. Överlevnadsvinsten av dessa behandlingar med + 2,4 månader för kabazitaxel mot cytostatika, + 3,9 månader för abirateron mot prednisolon och + 2,8 månader för alfaradin mot placebo är fullt jämförbar med de resultat som finns för andra linjens behandling vid t ex bröstcancer, tjocktarmscancer och lungcancer.
Man har nu, med 10–15 års fördröjning, introducerat moderna behandlingsprinciper även för patienter med prostatacancer.

Fas 3-studier i tidigt sjukdomsstadium
Inom ramen för Skandinaviska prostatacancergruppen (SPCG) genomförs för närvarande tre randomiserade studier som utvärderar docetaxel vid tidigare sjukdomsstadier. AdPro-studien är färdigrekryterad med 459 högriskpatienter, där den ena gruppen fått 6 kurer docetaxel adjuvant efter radikal prostatektomi. En likartad studie pågår också efter strålbehandling och hormonbehandling av högriskprostatacancer, AdRad-studien, som är upplagd på likartat sätt med 6 docetaxelkurer jämfört med ingen ytterligare behandling. Patienter som efter tidigare kurativ behandling har stigande PSA-värden som tecken på tidig mikrometastasering deltar för närvarande i PSA-ERECT-studien, som jämför behandling med enbart bikalutamid (antihormonbehandling) och behandling med kombinationen bikalutamid och 10 kurer docetaxel.
En fransk studie, GETUG 12, där man jämfört neoadjuvant antiandrogen ± docetaxel före radikal prostatektomi har visat på bättre PSA-respons om man lägger till docetaxel före operation jämfört med enbart antiandrogen [15]. I den frans­ka studien GETUG 15 av metastaserad hormonkänslig prostatacancer jämförs hormonbehandling enbart med hormonbehandling plus tillägg av 9 kurer docetaxel. De preliminära resultaten visar på en halvering av risken för PSA-återfall inom 3 respektive 6 månader. En liknande skandinavisk SPCG-studie planeras med kabazitaxel.

Fas 3-studier vid metastaserad kastrationsresistent cancer
Fler nya hormoner. Studiepreparatet MDV3100 hämmar testosteronets stimulatoriska effekter genom blockad av dess bindning till androgenreceptorn och genom blockad av receptortranslokationen in till cellkärnan och även i viss mån av bindningen till DNA. Mekanismen hos MDV3100 skiljer sig från den hos andra antiandrogener men har vissa likheter med de docetaxelmekanismer som redovisats ovan. Denna substans jämförs med placebo i andra linjens behandling efter docetaxel på 1 200 patienter. Studien är färdigrekryterad, och resultat har rapporterats. Man ser en ökad överlevnad från 13,6 till 18, 4 månader (+ 4,8) till fördel för MDV3100.
En studie startade hösten 2010, där man hos 1 680 asymtomatiska/lindrigt symtomatiska kemoterapinaiva patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer ska jämföra MDV3100 med placebo.
Ytterligare ett nytt antihormon, orteronel, har en likartad mekanism som abirateron, och studier pågår på såväl patienter med progredierat sjukdomsförlopp efter docetaxel som kemoterapinaiva patienter.

Immunterapi. Ett vaccin, ProstVAC, består av två rekombinanta virala vektorer som vardera kodar för PSA och tre olika immunstimulerande molekyler (B7.1, ICAM-1 och LFA-3). Denna vaccinia-baserade vektor används för att stimulera immunsystemet följt av 6 påfyllnadsbehandlingar. I samband med injektionen av ProstVAC ger man också granulocyt–makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) och jämför med en kontrollpopulation. Behandling har utvärderats i en fas 2-studie, som visar ökning av överlevnaden från 16,6 månader till 25,1 månader med tillägg av vaccination [16], således en förlängning med 8,5 månader. Fas 3-studien har påbörjats.
I en annan immunterapi används ipilimumab som redovisat goda resultat på melanom. Ipilimumab är en monoklonal antikropp mot CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytassocierat antigen 4), som medför att man ökar antalet T-celler som bekämpar cancern. Initiala fas 2-resultat har varit goda, och preparatet testas nu vid metastaserad kastrationsresistent prostatacancer före och efter docetaxel.

Antiangiogenes. Sommaren 2010 rapporterades en stor studie som jämförde docetaxel med kombinationen docetaxel och bevacizumab, men studien gav ingen överlevnadsvinst. Aflibercept är en miniantikropp som också verkar genom antiangiogenes. VENICE-studien med ca 1 200 patienter jämför docetaxel med kombinationen docetaxel och aflibercept i förs­ta linjens behandling. Resultat förväntas under sommaren 2012. Aflibercept har, liksom bevacizumab, visat positiva resultat på kolorektal cancer.
Till gruppen antiangiogenes och immunterapibehandling får man också räkna läkemedel som lenalidomid och taskinimod. En fas 3-studie med lenalidomid i kombination med docetaxel jämfört med enbart docetaxel har just färdigrekryterats med 1 015 patienter. Företaget har nyligen deklarerat att studien avbryts på grund av den negativa interimsanalysen. Taskinimod är ett läkemedel som har antitumöraktivitet genom antiangiogenes. Det inducerar en uppreglering av det ­antiangiogena proteinet trombospondin 1 som en del av sin mekanism. En fas 3-studie har påbörjats efter de inledande fas 2-studierna.
Försök har också gjorts med de tyrosinkinashämmare som används vid njurcancer och som bromsar angiogenesen. En randomiserad placebokontrollerad studie med sunitinib i and­ra linjens behandling efter docetaxel vid metastaserad kast­rationsresistent prostatacancer har genomförts på 819 patienter, men ingen överlevnadsvinst kunde påvisas. För övriga godkända läkemedel vid njurcancer finns ännu inga resultat tillgängliga när det gäller prostatacancer, utan det rör sig om studier i fas 1 eller 2.

Endotelinreceptorblockerare. I början av 2000-talet pågick ett flertal stora studier med betaendotelinreceptorant­agonisten atrasentan. Studier utfördes på både metastaserad och icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer, men de visade inga överlevnadsvinster. Nyligen har ett flertal studier genomförts med betaendotelinreceptorantagonisten ZD4054, zibotentan, med likartad mekanism men med en kraftigare bindning till betaendotelinreceptorn. Programmet bestod av tre stora randomiserade fas 3-studier, i olika skeden av det sena sjukdomsförloppet.
I tidig sjukdomsfas har båda studierna varit negativa. Studien på symtomatisk metastaserad kastrationsresistent pros­tatacancer med kombinationen ZD4057 och docetaxel versus enbart docetaxel pågår. Resultaten väntas inom det närmaste året.

Bisfosfonater. Användningen av bisfosfonater har i Sverige varit relativt begränsad vid metastaserad kastrationsresi­stent prostatacancer. Zoledronsyra har i tidigare studier redovisat en förlängning av tid till skelettrelaterad händelse (t ex frakturer) vid jämförelse med placebo, men ingen säker överlevnadsvinst har noterats. Ett nytt angreppssätt med en monoklonal antikropp, denosumab, som är en RANK-ligandhämmare, har nyligen jämförts med zoledronsyra och visat på 3,6 månaders ytterligare förlängning av tid till skelettrelaterad händelse [16]. Ingen överlevnadsvinst finns rapporterad från denna studie.

Andra nya läkemedel. Ett antal studier har genomförts med de nya tyrosinkinashämmarna med begränsad framgång. Dasatinib har visat positiva prekliniska resultat. Dasatinib är en hämmare av SRC-kinaser och tillhör således gruppen som påverkar benomsättning och invasion av cancerceller. SRC är en familj av kinaser som överför signaler och stimulerar c-KIT och PDGFR-beta. Vissa av de testade SRC-hämmarna, t ex AZD0530, har också visat antiosteoklastaktivitet i de initiala studierna. En fas 3-studie finns på patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer före docetaxel där man jämfört kombinationen dasatinib och docetaxel med kombinationen docetaxel och placebo. Dasatinibstudien planeras omfatta cirka 1 380 patienter, inga resultat finns rapporterade ännu.
Kabozantinib (XL-184) hämmar interaktionen mellan cancerceller och skelettets osteoblaster och osteoklaster genom hämning av bl a MET, HIF och VEGF. Remarkabla effekter har setts på skelettmetastaser. Randomiserade studier inväntas.
Klusterin ingår i gruppen heat-shock-proteiner, som finns överuttryckta i och stimulerar prostatacancer. Substansen kustirsen (OGX-011) är en andra generationens antisensoligonukleotidhämmare av klusterin. Den har också visat en viss sensitiserande effekt på docetaxel, varför studien görs tillsammans med docetaxel. Kombinationen OGX-011 och doce­taxel i jämförelse med enbart docetaxel har i fas 2-studier visat på ökad överlevnad på 23,8 månader mot 16,9 månader.

Snabb utveckling
Läkemedelsbehandlingen av metastaserad kastrationsresi­stent prostatacancer utvecklas nu snabbt (Tabell I). Redan i dag finns godkända läkemedel som docetaxel (godkändes 2004) och immunterapi med sipuleucel-T (godkänt 2010). I mars 2011 godkändes kabazitaxel som andra linjens behandling vid tumörprogress efter docetaxelbehandling, efter att ha visat överlevnadsvinst jämfört med mitoxantron. Abirateron har på samma patientgrupp visat överlevnadsvinst jämfört med prednisolon och godkändes i september 2011. I september 2011 presenterades också en ny radioisotop, alfaradin, där man visade på överlevnadsvinst på 2,8 månader jämfört med placebo vid metastaserad kastrationsresistent prostatacancer. Resultat för studiepreparatet MDV3100 har också rapporterats under hösten 2011, med 4,8 månaders överlevnadsvinst jämfört med placebo.
Patienter med avancerad prostatacancer kan med förväntan och tillförsikt se fram emot flera nya läkemedel under de närmaste 3–4 åren.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Anders Widmark har under 2010–2011 deltagit i referensgrupper vid Astellas, Janssen och Sanofi samt deltagit i studier gällande alfaradin (Bayer), lenalidomid (Celgene) och TAK700 (Millennium); han är också halvtidsanställd medicinsk rådgivare vid Sanofi Onkologi. Camilla Thellenberg Karlsson har under 2010–2011 deltagit i referensgrupp vid Novartis samt deltagit i studier gällande alfaradin ( Bayer), lenalidomid (Celgene) och TAK700 (Millennium).

Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!