Nya utsikter för kurativ strål­behandling av lokalt avancerad cancer

Dagens organanpassade strålbehandlingstekniker innebär att strålvolymen kan designas med millimeterprecision. Minskade marginaler till omgivande vävnad medför att högre stråldoser kan ges till tumören. Behandling ges numera med intensitetsmodulerad strålterapi (intensity modulated radiation therapy, IMRT) [1], intensitetsmodulerad bågterapi (intensity­ modulated arc therapy, IMAT) [2] och bildstyrd strålterapi (image-guided radiation therapy, IGRT) [3].
Dessa tekniker har, i kombination med snabb utveckling av bildgivande diagnostiska metoder som MRT, DT och PET-DT, bidragit till att strålbehandling kan ges mot komplicerade konkava volymer, t ex regionala lymfkörtelstationer (Figur 1). Ett flertal studier pågår med dessa nya tekniker för att strålbehandla såväl primärtumör som regionala lymfkörtelstationer hos patienter med lokalt avancerad och/eller s k högriskprostatacancer.

Grund för doseskalering och val av behandlingsmodalitet
Ett flertal randomiserade studier har visat att ett tydligt dos– responsförhållande föreligger vid kurativ strålbehandling av prostatacancer. Viani et al har i en metaanalys sammanfattat dessa studier [4]. Tidigare behandlades patienter med stråldoser i storleksordningen 66–70 Gy. Dessa doser var, med dagens kunskap, inte tillräckliga för att uppnå kurativ behandlingseffekt [4]. Modern teknikutveckling, där IMRT, IMAT och IGRT används, har möjliggjort sammanlagda stråldoser i storleksordningen 78–81 Gy till prostatakörteln.
Vissa centra utnyttjar även högre stråldoser inom ramen för prospektiva studier. Ett sätt att nå en mycket hög stråldos till prostata är att utnyttja brakyterapi med högdosrat (HDR) som tilläggsbehandling (radiation boost) till någon av de ovan nämnda externa strålbehandlingsteknikerna (Figur 2). Med denna kombination kan >100 Gy uppnås [5].

Fraktionering vid kurativ strålbehandling
Ett område som rönt stort forskningsintresse under de senaste åren är karakterisering av prostatacancerns radiobiologiska egenskaper och, på basis av dessa kunskaper, utveckling av förbättrade dosfraktioneringsscheman. Det finns numera en solid grund för påståendet att denna cancertyp skiljer sig från många andra genom att uppvisa ett lågt s k α/β-värde [5, 6].
Detta innebär i praktiken att prostatacancer kan strålbehandlas framgångsrikt med s k hypofraktionering (högre dos per fraktion och färre fraktioner). Hypofraktionering kan ges med extern teknik, där IMRT, IMAT och IGRT används. Konceptet studeras för närvarande i ett antal prospektiva randomiserade studier. Vissa av dessa studier innefattar utvärdering av nyare typer av behandlingsutrustning (Tomotherapy, Cyberknife) och strålbehandling där protoner används.
Preliminära resultat från den första randomiserade studien visar förbättrad PSA-fri överlevnad jämfört med konventionell fraktionering [7]. Överlevnadsdata från randomiserade studier kommer i sinom tid att ge oss mer kunskap om hypofraktioneringens roll vid kurativt syftande strålbehandling. Den mest extrema varianten av hypofraktionerad radioterapi är HDR-brakyterapi [5].

Snabb utveckling av behandlingstekniker
Teknik- och metodutvecklingen har varit svindlande snabb. Detta gäller såväl extern strålbehandling som brakyterapi (interstitiell strålbehandling); 3-dimensionell konform strålterapi (3D conformal radiotherapy, 3DCRT), IMRT, IMAT och IGRT är exempel.
Modern brakyterapi utnyttjar numera ult­raljudsbaserade dosplaneringssystem, som säkerställer att prostatakörteln erhåller avsedd minimidos, med en dosfördelning som omfattar prostatakörteln och med adekvat anpassad marginal för eventuell extrakapsulär tumörinfiltration. Brakyterapi kan ges med antingen lågdosrat (LDR) eller högdosrat (HDR). Den förstnämnda ges med permanent implantation av radioaktiva frön (seeds), oftast med jod-125 (stråldos motsvarande 72–73 Gy). Tekniken lämpar sig inte för lokalt avancerad cancer och diskuteras därför inte närmare i denna text [5].
HDR-brakyterapi, där temporär implantation av iridium-192 används, ger mycket höga stråldoser och utnyttjas oftast som tilläggsbehandling till extern strålbehandling (3DCRT/IMRT/IMAT/IGRT). Den dos som uppnås i prostatakörteln utgör en av de allra högsta som kan ges med modern teknik. HDR-brakyterapi eliminerar till väsentlig del problematiken med prostatakörtelns rörlighet (positionering). Tekniken är därmed ett typexempel på 4-dimensionell strålbehandling (se nedan) [5].
En randomiserad fas 3-studie (n = 220; medianuppföljnings­tid 30 månader) har genomförts med extern strålbehandling versus extern strålbehandling med HDR-brakyterapi som tilläggsbehandling [8]. Studien visar signifikant bättre PSA-fri överlevnad och likaledes signifikanta skillnader i akut gastrointestinal toxicitet och FACT-P-poäng (Functional assessment of cancer therapy – prostate) till förmån för extern strålbehandling med tilläggsbehandling av HDR-brakyterapi [8].
Ytterligare en randomiserad fas 3-studie (n = 445) har genomförts, vilken ännu inte är färdigbearbetad [9].
En systematisk litteraturgenomgång och metaregressionsanalys rapporterades av Pieters et al [10]. I studien ingick LDR-brakyterapi, extern strålbehandling (≥75 Gy) och extern strålbehandling med HDR-brakyterapi som tilläggsbehandling. Slutsatserna är att extern strålbehandling med HDR-brakyterapi som tilläggsbehandling ger bättre resultat vad gäller PSA-fri och total överlevnad [10].

4- och 5-dimensionell behandling och positionering
Positionen över tid utgör den fjärde dimensionen vid modern strålterapi. Flera positioneringsstudier har dokumenterat rörelseskillnader hos prostatakörteln på upp till 10–25 millimeter mellan olika strålbehandlingstillfällen och ibland flera millimeter vid ett och samma strålbehandlingstillfälle. Pros­tatakörtelns lägesförändringar tillmäts faktorer som varierande förekomst av gas och skybala i rektum, urinblåsans fyllnad och skillnader i bäckenbottenmuskulaturens tonus vid oro/smärta och avslappning.
Risken för felpositionering minimeras med HDR-brakyterapi, eftersom körteln fixeras av behandlingsnålarna. Ett sätt att korrigera för organrörligheten vid extern strålbehandling är att utnyttja IGRT. Basen för detta koncept utgörs av implantation av röntgentäta lägesmarkörer (guldstift) i prostatakörteln. Med »cone beam CT« (CBCT) görs korrigeringar manuellt inför varje strålbehandlingstillfälle. Dagens acceleratorer är som regel försedda med denna DT-utrustning.
Senaste nytt på denna front är »GPS«-teknik för lägespositionering. Vid denna implanteras små elektromagneter alternativt en radiofrekvenssändare (Figur 3) i pros­tatan. Magneterna/sändaren står i direktkontakt med signalmottagare i behandlingsrummet. Dessa registrerar kontinuerligt prostatakörtelns position under strålbehandlingstillfället. Det hittills mest använda systemet är Calypso, vilket för närvarande utnyttjas vid framför allt hypofraktionering (färre och högre doser) och stereotaktisk strålbehandling. Strålbehandlingen tar ofta många minuter i anspråk vid dessa behandlingar, och kravet på korrekt positionering ökar därmed. Det senaste utvecklingskonceptet är 5-dimensionel1 strålbehandling. I denna inryms tumör- och radiobiologiska faktorer som proliferationshastighet och radiosensitivitet. I dag utvecklas program som tar med ovan nämnda faktorer för att kunna skräddarsy behandlingen för den enskilde patienten.

Radioterapi kombinerad med hormonell behandling
Experimentella data talar för att den celldödande effekten av joniserande strålning förstärks av neoadjuvant och samtidig hormonell behandling. Ett flertal stora randomiserade studier har genomförts på detta tema. Resultaten har visat positiv effekt avseende lokal kontroll, tid till metastasering, sjukdomsfri överlevnad, cancerspecifik mortalitet och totalöverlevnad. En systematisk litteraturgenomgång och metaanalys har nyligen publicerats [11].
Nyligen publicerade 10-årsdata från TROG 96.01-studien (Trans-Tasman radiation oncology group) visar att neoadjuvant och samtidig hormonell behandling ger lägre PSA-progress och lokal progress samt ökad sjukdomsfri överlevnad än enbart strålbehandling [12]. Sex månaders neoadjuvant och samtidig hormonell behandling var överlägsen tre månaders, med minskad metastasprogression, prostatacancerspecifik mortalitet och totalmortalitet [12].
Randomiserade studier har visat att adjuvant hormonell behandling resulterar i minskad cancerspecifik mortalitet och ökad totalöverlevnad [13].
Tolkningen av data måste emellertid ske i ljuset av två viktiga faktorer:
• Flertalet av studierna har inkluderat enbart patienter med s k högrisksjukdom, dvs lokalt avancerad prostatacancer och/eller lågt differentierad cancer och/eller hög risk för metastasering. Värdet av den hormonella behandlingen skulle, åtminstone delvis, kunna förklaras av »tidig« versus »sen« generell terapi av metastatisk sjukdom.
• Den strålbehandling som utnyttjades i studierna var suboptimal med stråldoser i intervallet 66–70 Gy. Den hormonella behandlingen kan till betydande del ha kompenserat för en icke-adekvat strålbehandling.

Neoadjuvant och samtidig hormonell behandling kommer att utmanas i studier av högdos strålterapi given som monoterapi.

Radioterapi som tillägg till hormonell behandling
Hormonell behandling som monoterapi har varit den vedertagna behandlingen vid lokalt avancerad prostatacancer. Utnyttjandet av denna, enbart sjukdomsbromsande, behandling har baserats på antagandet att ingen lokalbehandling är tillräckligt effektiv för att uppnå radikalitet. Vidare har man antagit att dessa patienter har en sjukdom som i flesta fall hunnit metastasera.
Dessa två antaganden utmanades i SPCG-7/SFUO-3-studien [14]. I denna fick samtliga patienter (n = 875) livslång hormonell behandling. Hälften randomiserades till att dessutom erhålla lokal strålbehandling. Efter 7,6 år (median) hade 79 män i hormonbehandlingsarmen avlidit av prostatacancer, medan motsvarande antal var 37 i kombinationsbehandlingsarmen. Den kumulativa incidensen för totaldödlighet var 39,4 procent versus 29,6 procent, dvs en skillnad på 9,8 procent (riskkvot 0,68) [14]. Resultaten har bidragit till ett paradigmskifte i handläggningen av lokalt avancerad prostatacancer.
Speciellt noterbart är att studien är den första som visar att kurativt syftande lokalbehandling – i detta fall strålbehandling –­ resulterar i förlängd totalöverlevnad hos patienter med prostatacancer.

Adjuvant och salvage-terapi vid icke-radikal prostatektomi
Adjuvant strålbehandling efter icke-radikal prostatektomi ger en överlevnadsvinst i storleksordningen 10 procent [15]. Frågan huruvida adjuvant strålbehandling är överlägsen tidig s k salvage-strålbehandling (lokal-PSA-recidiv; ≤1,0 µg/l) är ännu inte besvarad. Randomiserade studier pågår. För den stora majoriteten av patienter med lokalrecidiverad sjukdom ska tidig salvage-strålbehandling övervägas. Praktisk vägledning vid tillämpning av tidig (eller sen; PSA >1,0 µg/l) salvage-strålbehandling kan hämtas från nomogram i en artikel av Stephenson et al [16]. Värdet av neoadjuvant och samtidig hormonell behandling vid salvage-strålbehandling är fortfarande inte klarlagt.

Livskvalitet efter kurativ strålbehandling
Riskerna för strålbehandlingens bieffekter måste alltid ställas i relation till behandlingsindikationen och nyttan för den enskilde patienten. En mångfald livskvalitetsstudier har genomförts hos patienter som genomgått kurativt syftande strålbehandling. En konklusion från dessa studier är att patienter som behandlas med dagens tekniker i de allra flesta fall behåller en god livskvalitet [17, 18]. Urininkontinens är ovanligt med dagens stråltekniker. Fibrosutveckling i uretra och blåshalsen är däremot en känd bieffekt, men dessbättre är det sällan som någon form av operativ åtgärd behöver tillgripas. Den bieffekt som kan bli bestående är ändrade avföringsvanor och större benägenhet för slemsekretion. Merparten av de patienter som har fungerande erektionsförmåga före behandlingsstart och som inte blir föremål för neoadjuvant hormonell behandling behåller som regel sin erektionsförmåga.

Valet mellan strålbehandling och kirurgi
Paradoxalt nog finns inga randomiserade studier mellan kir­urgi och strålbehandling som primär kurativ behandling vid prostatacancer. I de flesta rekommendationer, så även i Socialstyrelsens nationella riktlinjer för prostatacancer (2007), poängteras att de två behandlingsmodaliteterna är likvärdiga vid lokaliserad prostatacancer med låg och intermediär risk. Där­emot finns skillnader i metodernas bieffekter på kort och lång sikt samt skillnader i recidivhantering.
Den första studien på detta tema är den brittiska ProtecT­-studien (Prostate testing for cancer and treatment) som randomiserat över 1 500 patienter med lågriskprostatacancer mellan de tre alternativen aktiv övervakning, strålbehandling och prostatektomi [19]. De första resultaten väntas inte förrän 2015, överlevnadsdata betydligt senare än så.
Evidensbaserad behandling vid lokalt avancerad prostatacancer är hormonell behandling kombinerad med strålbehandling [14]. Förhoppningsvis kan alltfler patienter erbjudas deltagande i studier som randomiserar mellan kirurgi och strålbehandling. Ansvaret ligger hos sjukvårdens huvudmän att ge ekonomiska och praktiska förutsättningar för detta.
På samma sätt som strålbehandlingsmetoderna utvecklats har också kirurgin utvecklats till att nu omfatta såväl öppna som laparoskopiska och robotassisterade kirurgiska tekniker. Det är inte enkelt för den enskilde patienten att ta till sig information om de olika metodernas för- och nackdelar. En nyligen genomförd utredning av Cancerfonden visar att fortfarande alltför få patienter får information om strålbehandlingsalternativet av radioterapispecialist. Att beskriva de olika strålteknikernas tillämpning, deras förväntade effekter och bieffekter är inte längre möjligt för en icke-specialist, ofta inte ens för de onkologer som inte rutinmässigt handlägger prostatacancer.
Förhoppningsvis kommer implementeringen av den nationella cancerstrategin och utformningen av verksamheten vid landets nyskapade regionala cancercentra att förbättra situationen.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Sten Nilsson är en av grundarna av Micropos Medical AB och en av dess huvudägare.

Figur 1. Modern organanpassad extern intensitetsmodulerad strålterapi (IMRT)/bildstyrd strålterapi (IGRT), hypofraktionerad strålbehandling (röd färg) mot prostatakörteln och regionala lymfkörtelstationer.

Figur 2a–c. 4-dimensionell doseskalering med hjälp av modern brakyterapi med högdosrat (HDR). Brakyterapi som tillägg till extern strålbehandling (3-dimensionell konform strålterapi [3DCRT]/ intensitetsmodulerad strålterapi [IMRT]) ger en sammanlagd minimidos >100 Gy till prostatakörteln med marginal.
Figur 2a. Efter det att nålarna med hjälp av ultraljudsledning förts in i prostatakörteln och fixerats kopplas de med slangar till efterladdningsaggregatet. I tur och ordning förs radioaktivt iridium-192 in i var och en av nålarna för att avge föreskriven stråldos.

Figur2b. Dosfördelning i ett av pros­tatakörtelns transversalsnitt. Blå färg anger föreskriven minimidos.

Figur2c. 3-dimensionell visualisering av minimidos till prostatakörteln (röd) samt av uretras (grön) och rektums (orange) lokalisation.

Figur 3. 4-dimensionell extern strålbehandling, där »GPS«-teknik används för lägespositionering, sagittalsnitt. Blå markering avser strålbehandlingsvolymen (prostata + vesikler). Pilen visar implanterad GPS-sändare [20].