Läkemedel har bra effekt mot alkoholism

Alkoholism är en av våra största folksjukdomar och intar i Europa och Amerika en fjärdeplats i WHO:s rankning avseende orsak till sjukdomsbörda (DALY, funktionsjusterade levnadsår), överträffad endast av ischemisk hjärtsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom och depression [1]. I Sverige dör ca 6 000 individer/år i alkoholrelaterad sjukdom. Alkoholmissbruk ger dessutom en rad välkända sociala konsekvenser, t ex risk för våldshandlingar [2].
Alkoholberoendets varians förklaras till ca 50 procent av gener och till ca 50 procent av framför allt individrelaterade miljöfaktorer [3]. Kandidatgenstudier och »genome wide association«-studier (GWAS) tyder på att alkoholism är en grupp sjukdomar, som var och en inbegriper många gener, där varje gen står för ett litet riskbidrag [4-7]. En interaktion mellan gener och miljöfaktorer är nödvändig för att sjukdomen ska utvecklas. Miljöfaktorn alkohol är förstås oundgänglig och sannolikt viktigast, men andra faktorer (t ex stress) kan antagligen bidra.
Empirin tyder på att risknivån för den enskilde bestäms av produkten genetik × dos × tid – de med högst ärftlighet för alkoholism kan utveckla sjukdomen efter några få års konsumtion, medan 10–40 år kan krävas för andra; när »the point of no return« nås går inte att förutsäga. Konsumtion av alkohol och andra beroendeframkallande medel leder till genomgripande förändringar av genuttryck i hjärnregioner relaterade till belöning, stress/ångest och beteendekontroll, och dessa förändringar betingar sannolikt själva beroendet, kontrollförlusten och drogsuget etc [8, 9].

Läkemedel
De senaste årens neurobiologiska kunskapstillväxt indikerar att beroendesjukdomar skulle kunna behandlas genom att 1) motverka de biologiska obalanser som drogen skapat, 2) substituera med mindre beroendeframkallande medel eller 3) blockera drogens belönande effekter. Dagens evidensbaserade läkemedel mot alkoholism har delvis emanerat ur denna forskning, men enligt svenska försäljningssiffror används de (liksom den första generationens läkemedel disulfiram [antabus]) i ringa omfattning. Detta måste ifrågasättas i ljuset av de effektstorlekar som dessa medel faktiskt har.
Nedan redovisas tillgängliga läkemedel med indikationen alkoholberoende, deras förmodade verkningsmekanismer och evidensen enligt den svenska SBU-rapporten om behandling av alkohol- och narkotikaproblem [10] och enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer för missbruks- och beroendevård [11]. Dessa skrifters många referenser upprepas inte här, utan återfinns för den intresserade läsaren i respektive dokument. Ytterligare några medel som sannolikt har effekt men inte har indikationen samt några medel som befinner sig i kliniska prövningar beskrivs nedan. Då refereras fullständigt enligt gängse principer.

Evidensbaserade läkemedelsbehandlingar
Disulfiram. Disulfiram bygger på en aversionsprincip – det är obehagligt att dricka alkohol med disulfiram i kroppen. Vetskapen om detta avhåller från alkoholintag eller minskar intaget om patienten ändå dricker.
Disulfiram hämmar aldehyddehydrogenas och förhindrar därmed steget från acetaldehyd till ättiksyra i etanolens metabolism. Acetaldehydansamlingen vid alkoholintag ger en »alkohol–antabus­reaktion« med illamående, kräkningar, rodnad, blodtrycksstegring, huvudvärk och hjärklappning. Reaktionen kan vara farlig för patienter med dåligt kontrollerad hjärt–kärlsjukdom, som utgör kontraindikation. En del »dricker igenom« disulfiram, sannolikt oftast beroende på en för låg blodkoncentration av medlet i relation till enzymkapaciteten, som varierar mellan individer. Ibland motsätter sig den alkoholberoende en dosökning med hänvisning till biverkningar. Validiteten i dessa påståenden är svårvärderad.
Disulfiram har andra verkningsmekanismer som kan bidra till den kliniska effekten. Preparatet hämmar t ex dopamin-beta-hydroxylas. Då ökar dopaminhalterna i hjärnan, vilket skulle kunna vara gynnsamt, eftersom en dominerande teori avseende okontrollerat drogintag är att det drivs av ett hypo­dop­aminergt tillstånd [12, 13]. Hämningen av aldehyddehydrogenas ger även en ansamling av tetrahydropapaverolin, som i sin tur påverkar dopaminsyntesen [14].
Övervakad administration av disulfiram ökar antalet alkoholfria dagar och förlänger tiden till återfall [10, 11]. Att medlet måste ges under överinseende indikerar dess effektivitet – den behandlade vet att det inte går att dricka med disulfiram i kroppen och tar inte medlet om motivationen till alkoholfrihet sviktar. Att ge medlet under överinseende betyder inte att det måste ges av sjukvårdspersonal. En bra social struktur kan erbjuda andra möjligheter, vilket illustreras av tre studier från Indien, där effekten var god även när en betrodd familjemedlem administrerat läkemedlet (se nedan).
Disulfiram är potentiellt levertoxiskt, och leverstatus måste kontrolleras fortlöpande (se Fass). Oftast förbättras dock levervärdena under disulfirambehandling, eftersom alkoholkonsumtionen upphör/minskar. Det förekommer emellertid även sällsynta leverkatastrofer i samband med disulfirambehandling.

Akamprosat. Akamprosat är ett homotaurinderivat. Medlet blockerar glutamatsystemets N-metyl-D-aspartat (NMDA) och mGluR5-receptorer [15], men kopplingen till den alkoholkonsumtionspreventiva effekten är oklar. En sannolikt viktig effekt är att akamprosat förhindrar ökningen av extracellulärt glutamat i samband med alkoholabstinens [15]. Akamprosat påverkar även hjärnans belöningssystem och sänker alkoholkonsumtionen hos råtta genom stimulering av glycin­receptorer [16-18]. På människa minskar akamprosat alkoholintaget efter en »priming«-dos [19], och kliniskt tycks akamprosat minska den positiva upplevelsen av alkohol.
Enligt metaanalyser har akamprosat en återfallspreventiv effekt hos alkoholberoende patienter [10, 11, 20, 21]. De kontrollerade studierna har utgått från en alkoholfri situation, med eller utan nedtrappning med korstolerant preparat. Medlet ökar tiden till första drink eller första återfall (flera drinkar) och antalet nyktra dagar. NNT (number needed to treat) är ca 8. Behandlingstiderna har i flera studier varit föredömligt långa (0,5–1 år). Ungefär 20 procent av de akamprosatbehandlade jämfört med ca 10 procent av de placebobehandlade är alkoholfria efter 6 månaders behandling, och behandlingseffekten kvarstår upp till 1 år efter avslutad behandling. Naturalistiska studier visar effekter i samma storleksordning [22-24]. Det verkar inte som om någon viss form av alkoholberoende svarar bättre eller sämre på akamprosat [25].
Vid introduktionen skrevs det i Fass-texten att läkemedlet skulle ges i kombination med psykosocial behandling, vilket kan ha bidragit till en relativt blygsam användning. Akamprosat är dock lika effektivt när det ges med ett enkelt stöd som när det ges i kombination med avancerad manualbaserad psykologisk behandling [26, 27], vilket borde kunna tillgängliggöra medlet för fler.

Naltrexon. Naltrexon är en oselektiv opiatreceptorantagonist (blockerar my-, kappa- och deltareceptorer), där my-receptorblockaden sannolikt är mest relevant. Hypotesen är att naltrexon blockerar my-receptorer inblandade i alkoholens effekter på belöningssystemet [28]. Bärare av en särskild polymorfism i my-receptorn tycks vara särskilt känsliga för naltrexon [29], och det verkar vara samma personer som reagerar med dopaminaktivering och »stimulation/eufori« vid alkoholbelastning [30]. My-receptoraktiveringen antas ske genom att alkohol frisätter endogena opioider [31].
Metaanalyser visar att naltrexon har en återfallspreventiv effekt med en effektstorlek närmast identisk med akampro­sats [32-34], och det finns även positiva naturalistiska studier [35]. Initialt tycktes en avancerad psykosocial tilläggsbehandling krävas för effekt [10], men tilläggseffekten skulle även kunna förklaras av ökad följsamhet till den farmakologiska behandlingen [32, 36]. Denna tanke stöds av att depåberedningar med naltrexon (injektion 1 gång/månad) har goda återfallspreventiva effekter [37], som är likartade vid enkelt psykosocialt stöd [38]. Depåberedningen verkar vara särskilt effektiv för de svåraste fallen [39].
Det har föreslagits att vidbehovsadministration av naltrexon inför alkoholintag skulle befrämja utsläckning av det belönande beteendet. Studier av såväl naltrexon som opiatantagonisten nalmefen stödjer denna tanke [40, 41]. I båda studierna var den psykosociala interventionen minimal. Sannolikt är det lättare att motivera till ett vidbehovsintag av medi­cinen än ett kontinuerligt.

Läkemedelsbehandlingar med svagare evidens
Vid sidan om dessa enligt SBU-rapporten och Socialstyrelsens riktlinjer evidensbaserade behandlingar finns det flera läkemedel med positiva studieresultat, där evidensläget när studiedokumenten skrevs bedömdes för svagt för att tillåta rekommendation för behandling av alkoholberoende. Nedan redogörs kort för dessa.

Topiramat. Topiramat är ett antiepileptikum som ibland används också vid bipolär sjukdom. Verkningsmekanismen är ofullständigt utredd, men viktigast är sannolikt interferens med spänningsstyrda jonkanaler och interaktion med GABA-erga och glutamaterga system (se Fass). Topiramat motverkar nikotins aktivering av det dopaminerga belöningssystemet [42], medan interferens med alkohol i detta hänseende inte är studerad. Medlet har en rad biverkningar (fosterskador, kognitiv påverkan, insomnia, parestesier och impotens), som dock kan begränsas vid långsam insättning.
Enligt kontrollerade studier minskar topiramat flera mått på alkoholkonsumtion och rökning samt förbättrar livskvaliteten hos alkoholberoende [43-50]. Doserna är desamma som vid epilepsibehandling. Medlet saknar indikationen alkoholberoende, kanske för att patentet har gått ut. Effektstorleken är dock minst lika stor som för de andra preparaten, och goda kliniska erfarenheter av preparatet har rapporterats. En intressant målgrupp kan vara patienter med alkoholberoende/
-missbruk och samtidig bipolär sjukdom, även om studier på denna population ännu saknas.

Baklofen. GABAB-agonisten baklofen används vid behandling av spasticitet. Substansen har en alkoholkonsumtionssänkande effekt på försöksdjur, medan mekanismen för effekten inte är klarlagd [51]. Doseringen begränsas av medlets sederande och muskelrelaxerande effekter.
Två kontrollerade studier och en öppen visar en minskning av både alkoholkonsumtion och återfall med baklofen i standarddos (10 mg × 3) [52-54], men högre doser kan vara effektivare [55]. En kontrollerad studie visar endast tendenser till effekt [56]. En av studierna utfördes på patienter med levercirros, som tolererade medlet väl och där effekten var god [53]. Det finns några intressanta fallbeskrivningar, bl a en från en läkare med svårt alkoholberoende som hade prövat flera and­ra behandlingsalternativ [57]. Denne titrerade upp dosen tills han fick kontroll på alkoholkonsumtionen. Han nådde då betydligt högre doser (270 mg/dag) än de gängse och kunde sedan successivt sänka dosen med bibehållen effekt.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Effekten av SSRI på alkoholberoende har prövats i flera öppna och kontrollerade kliniska studier, med slutsatsen att SSRI inte har någon specifik effekt [10, 58]. Några studier har indikerat att en subpopulation med tidig debut och mer antisocialt präglat alkoholberoende ökar sin alkoholkonsumtion vid ­SSRI-behandling [59-61]. En studie visade att patienter med en tidigare livstidsförekomst av depression inte svarar på SSRI, medan patienter utan en sådan historia minskar sin alkoholkonsumtion [62].

Ondansetron. Om SSRI försämrar prognosen för alkoholberoende med tidig debut, gäller det omvända för 5-HT3(sero­toninreceptor typ 3)-antagonisten ondansetron. I en kontrollerad studie och två öppna sänker substansen alkoholkonsumtionen och ökar antalet alkoholfria dagar hos personer med tidigt (ålder <26 år) men inte sent debuterande alkoholberoende [63-65]. Därmed skulle typ 2-alkoholism (eller typ B enligt Babor), som ju karakteriseras av tidig debut och hög ärftlighet, kunna svara men inte typ 1 (typ A). En studie visar dock att det är tidig debut av alkoholberoendet, snarare än typ A/typ B-dikotomin, som predicerar utfallet [66].Mirtazapin. Mirtazapin är ett antidepressivum med en komplicerad verkningsmekanism [67]. Medlet är en alfa-2-receptorantagonist, vilket via blockad av autoreceptorer leder till ökad frisättning av noradrenalin, som i sin tur via alfa-1-receptorer ökar aktiviteten i serotonerga neuron. Dessutom blockerar preparatet 5-HT2-, 5-HT3- och histaminreceptorer, vilket medför att medlet kan ge viktökning, men även att det fungerar utmärkt som sömnmedel och att det har en viss akut, anxiolytisk effekt. Eftersom medlet ökar serotoninaktiviteten samtidigt som det blockerar 5-HT3-receptorer, borde det kunna påverka alkoholkonsumtion gynnsamt hos homo (se ovan). Några fallbeskrivningar stödjer den hypotesen, och en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie visar att mirtazapin (30 mg/dygn) ger måttlig sänkning av alkoholkonsumtionen jämfört med placebo hos personer med alkoholism i släkten [68].Vareniklin. Djurexperimentella studier visar att etanolens dopaminaktiverande effekt i belöningssystemet involverar nikotinreceptorer och att alkoholkonsumtionen kan sänkas med nikotin­antagonister [69-71], och humanstudier visar att den subjektiva upplevelsen av alkohol förändras vid nikotinreceptorblockad [72, 73]. De hittills tillgängliga nikotinantagonisterna ger emellertid för mycket biverkningar för att kunna användas kliniskt. Nyligen visades att den partiella nikotinagonisten vareniklin (rökavvänjningsmedel) sänker alkoholintag hos försöksdjur och interagerar med alkoholens och nikotinets effekter i belöningssystemet [74, 75]. I en humanexperimentell studie sänkte vareniklin alkoholintaget och -suget hos högkonsumenter [76], och individer som medicinerade med vareniklin för rökavvänjning reducerade antalet högkonsumtionsdagar och rapporterade minskat alkoholsug [77]. Den första randomiserade kontrollerade studien av vareniklins effekter på alkoholberoende patienter är en svensk multicenterstudie (Göteborg, Stockholm och Malmö), men resultaten är ännu inte tillgängliga. Vareniklin kan bli särskilt intressant för personer med det vanliga dubbelberoendet nikotin och alkohol.Glycin. Djurexperimentella studier visar att glycinreceptorer i främre striatum också är inblandade i alkoholens dopaminaktiverande effekter [70, 78, 79]. Ökning av glycinnivåerna i främre striatum eller generellt i hjärnan genom injektion av en glycinupptagshämmare sänker alkoholintaget dramatiskt hos råtta och reverserar (!) många genuttryck förenade med kroniskt alkoholintag [80-82]. Samma glycinupptagshämmare har nyligen jämförts med placebo för behandling av alkoholism i en multicenterstudie (Europa och Australien), men resultaten är ännu inte publicerade.Neurokinin. Neurokininreceptor 1 (NK1R) modulerar stressrelaterade beteenden. Muterade möss utan denna receptor konsumerar mindre alkohol än kontroller och är mer känsliga för de sederande effekterna av alkohol, och avgiftade alkoholberoende patienter som behandlades med en NK1R-antagonist hade mindre spontant alkoholsug, mådde generellt bättre och fick mindre alkoholsug efter alkoholbelastning än placebobehandlade kontroller [83]. Även denna substans har nyligen genomgått klinisk prövning, men resultaten är ännu inte tillgängliga.Zonisamid. Eftersom topiramatstudierna varit positiva, skulle kanske andra antiepileptika också kunna ha effekt. Den antikonvulsiva substansen zonisamid, som har GABA-erga, glutamaterga och monoaminerga effekter, är särskilt intressant. Efter positiva djur- och humanexperimentella studier har medlet prövats i en öppen och en kontrollerad studie på alkoholberoende patienter. Den kontrollerade studien visade signifikant minskat antal dagar med intensivdrickande, minskat antal drinkar/vecka och minskat alkoholsug [84], och den öppna studien noterade i princip samma effekter samt en sänkning av gamma-GT-värden [85]. I likhet med topiramat verkar dosen behöva höjas långsamt, och effekten blir tydligare över tid. Substansen tolererades väl av patienterna.Disulfiram, akamprosat, naltrexon och topiramat i jämförelse I tre öppna studier har disulfiram jämförts med akamprosat [86], naltrexon [87] och topiramat [88]. Läkemedlen har administrerats av en familjemedlem (»övervakad« behandling). I två av studierna randomiserades behandlingen (topiramat- och akamprosatstudierna), medan patienten fick välja i den tredje (naltrexonstudien). Disulfiram givet på detta sätt var dubbelt så effektivt som de andra preparaten. I en randomiserad, öppen studie från Finland var disulfiram cirka tre gånger effektivare än både naltrexon och akamprosat – 45 dagar till första tunga återfall för disulfiram jämfört med 15–20 dagar för akamprosat och naltrexon, och med en genomsnittlig konsumtion på 50 g alkohol/vecka med disulfiram jämfört med 180–200 g i de andra grupperna [89]. En retrospektiv, naturalistisk långtidsstudie av 353 patienter visade att tiden till återfall, kumulativ tid av alkoholfrihet samt följsamhet var större i den disulfiram- än i den akamprosatbehandlade gruppen, trots att den förra gruppen hade tyngre alkoholproblematik med längre duration av alkoholberoende, högre daglig alkoholkonsumtion och fler tidigare alkoholavgiftningstillfällen [90]. Tolkningen försvåras av att disulfirambehandlingen innebar 3 besök/vecka på polikliniken jämfört med 1 besök/vecka för de akamprosatbehandlade. Den intensivare kontakten skulle således kunna förklara skillnaden. Även om dessa studier inte är placebokontrollerade, indikerar de att disulfiram är effektivare än de tre andra substanserna. Majoriteten av de alkoholberoende har dock inte helnykterhet som mål, utan ett kontrollerat, socialt drickande, och går inte att motivera till disulfirambehandling. Disulfiram har därför sin plats för framför allt patienter som är motiverade till total avhållsamhet eller om det finns »tvingande« omständigheter (körkortsutredning, lag om vård av missbrukare i vissa fall [LVM] etc). Akamprosat och naltrexon har jämförts i tre studier. Dels i den finska studien beskriven ovan, dels i en tysk studie [91], dels i en amerikansk, nioarmad studie, där även kombinationseffekter och effekten av psykoterapier studerades [92]. I den finska studien fann man ingen signifikant skillnad mellan medlen, i den tyska studien var substanserna likvärdiga och bättre än placebo, och effekten var större om medlen kombinerades. I den amerikanska studien hade naltrexon en signifikant effekt men inte akamprosat. Däremot såg man ingen statistisk skillnad mellan preparaten och ingen ytterligare effekt vid kombinationsbehandling. Baltieri och medarbetare jämförde naltrexon, topiramat och placebo och fann en signifikant effekt av topiramat men inte av naltrexon på en rad mått på alkoholkonsumtion, och det fanns en tendens att topiramat var bättre än naltrexon [49]. Rökstatus ökade risken för återfall med 65 procent, och topiramat minskade drastiskt antalet rökta cigaretter (medel­skillnad 7,9 cigaretter/dag!) [48]. I en naturalistisk, randomiserad men öppen studie sänkte både naltrexon och topiramat alkoholkonsumtionen utan någon skillnad mellan preparaten. Den topiramatbehandlade gruppen hade dock mindre alkoholrelaterat sug och konsumerade mindre nikotin [93].Sammanfattning och slutsatser Tre evidensbaserade läkemedel finns i dag tillgängliga för behandling av alkoholberoende, och effektstorlekarna är relativt goda. Eftersom hälsoekonomiska studier indikerar vårdekonomiska vinster vid intensiv behandling av alkoholberoende med t ex akamprosat [94], är det förvånande att förskrivningen av dessa läkemedel är fortsatt mycket låg i Sverige. Underbehandlingen har flera orsaker, som här inte ska analyseras i detalj, men förutom underdiagnostik spelar förmodligen attityden till sjukdomen roll. Alkoholberoende betraktas ofta som obotligt samtidigt som endast alkoholfrihet ses som behandlingsframgång. Med den ökande förståelsen för alkoholberoendets patofysiologi och förlopp bör alkoholberoende betraktas som en kronisk återfallssjukdom, men detta innebär inte att långa perioder av reducerat sjukdomsuttryck inte kan åstadkommas, t ex med hjälp av läkemedel. Varje längre period av minskad konsumtion bör ses som en behandlingsframgång och är ur generell hälsosynpunkt en vinst, även om sjukdomen som sådan inte »botas«. Situationen är jämförbar med den för andra kroniska sjukdomar, t ex diabetes – varje längre period av god blodsockerkontroll minskar risken för senkomplikationer även om grundsjukdomen inte botas. Alla alkoholberoende patienter bör informeras om de behandlingsalternativ som finns och att det är naturligt att behandlingen kan behöva upprepas flera gånger. Valet av preparat görs av behandlare och patient i samförstånd. Om patienten är motiverad till alkoholfrihet och en tillfredsställande, övervakad behandling kan erbjudas och kontraindikationer saknas, kan disulfiram prövas i första hand. Om patienten inte kan motiveras till alkoholfrihet bör akamprosat eller naltrexon prövas i första hand, företrädesvis efter en inledande avgiftning (poliklinisk eller inneliggande) om behov finns. Som tredjehandspreparat kan topiramat prövas, medan baklofen, ondansetron och mirtazapin är mer »experimentella« fjärdehandsmedel. I likhet med behandlingen av t ex hypertoni kan man pröva olika läkemedelskombinationer. Eventuell samsjuklighet kan ha betydelse för val av behandling, även om det finns få studier på området. Generellt verkar behandlingar som har effekt på beroendetillstånd ha effekt även vid samsjuklighet, och vice versa [95]. Ibland kan två tillstånd behandlas med samma preparat – topiramat kan t ex minska symtomen på både alkoholberoende och bipolär sjukdom. Ett annat exempel är mirtazapin – en öppen och en kontrollerad studie visar att läkemedlet ger samtidig gynnsam effekt på depression och alkoholsug [96, 97]. Eftersom SSRI ibland kan öka alkoholkonsumtionen, skulle mirtazapin kunna vara ett alternativ för behandling av alkoholberoende patienter med depression. En färsk studie visar emellertid att tillägg av naltrexon också fungerar, eftersom kombinationen sertralin och naltrexon hade en överlägsen effekt jämfört med effekten av preparaten var för sig [98]. Flera trender inom forskningen ägnad att utöka och förbättra läkemedelsarsenalen vid alkoholism kan skönjas:• grundvetenskapliga studier identifierar allt fler neuronala system och substanser via vilka de negativt och positivt förstärkande effekterna av alkohol kan moduleras • humanexperimentella studier utnyttjas i högre grad innan mer kostsamma randomiserade kontrollerade studier sjösätts • genotypens betydelse studeras – exemplifierat av betydelsen av my-opiatreceptorpolymorfismen för effekten av naltrexon (se ovan), men också av betydelsen av en genetisk variant av serotonintransportören för effekten av ondansetron [99]. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Bo Söderpalm har varit vetenskaplig konsult för Merck AB vid ansökan om ändring av Fass-texten avseende Campral. Han har också erhållit forskningsanslag från Organon AB för grundvetenskapliga studier av glycinupptagshämmare för behandling av alkoholberoende; han är uppfinnare, men inte ägare, av ett patent med denna innebörd. Han har även erhållit delfinansiering för prövarinitierade kliniska prövningar av Champix (Pfizer) och Remeron (Organon) vid alkoholberoende.