Svår symtomgivande angina pectoris trots optimal konventionell medikamentell och invasiv terapi definieras internationellt som refraktär angina pectoris. Dessa patienter utgör ett stort kliniskt problem. Ett flertal additiva behandlingsmetoder såsom sk enhanced external counter pulsation (EECP) och stamcellsbehandling har utvecklats och visat symtomlindrande effekt i studier av varierande kvalitet. Neurostimulering i form av sk spinal cord stimulation (SCS) är mest studerad och har i randomiserade kontrollerade studier påvisats ha positiva effekter i form av symtomlindring, förbättrad funktionellt status och höjd livskvalitet.


Begreppet refraktär angina pectoris
De dominerande behandlingsmetoderna vid symtomgivande koronarsjukdom är farmakologisk behandling och/eller kirurgisk intervention. I tillägg till detta betonas alltmer effekterna av livsstilsförändringar inklusive ökad fysisk aktivitet [1]. Trots detta återstår en grupp patienter med symtomgivande kranskärlssjukdom som kan utveckla långvarig svår angina trots optimerad läkemedelsbehandling och som inte heller ansetts vara kandidater för ytterligare bypass-operation eller perkutan koronarintervention (PCI). Dessa patienters symtombild har fått beteckningen refraktär angina pectoris [2].
De vanligaste orsakerna till att de inte bedöms som möjliga kandidater för ytterligare revaskularisering är ogynnsam kranskärlsanatomi med multipla perifera stenoser och/eller ökad risk för att skada välfungerande existerande graft. En stor grupp patienter har också andra sjukdomar, såsom svår lungsjukdom, njursjukdom eller stroke, vilket kan kontraindicera ytterligare kirurgisk intervention. För att uppfylla diagnosen refraktär angina ska patienten vara i funktionsklass III–IV enligt CCS (Canadian Cardiovascular Society). Detta innebär att patienterna får angina vid mycket lätt ansträngning och ibland även i vila.
Det internationellt vedertagna namnet refraktär angina ska inte förleda till slutsatsen att patienten nått ett slutstadium. I denna artikel diskuteras ett flertal additiva behandlingsalternativ som finns att tillgå för denna patientgrupp. Dessutom är kranskärlssjukdomen en kroniskt progressiv, dynamisk sjukdom, som gör att patienterna kan utveckla förändringar som med tiden kan åtgärdas invasivt ånyo. Den fortsatta utvecklingen av PCI har delvis förändrat handläggningen av dessa patienter.


Problemets storlek
Patienter med refraktär angina har generellt dålig livskvalitet på grund av ofta handikappande symtom, frekventa sjukhusinläggningar och påverkan på funktionellt status och socialt liv. Problemet med refraktär angina har varit närmast negligerat i Västeuropa och USA fram till i början av 1990-talet. Detta har i sin tur lett till att det finns få studier angående incidens och prevalens samt karakteristiska för denna patientgrupp.
I en översikt från SBU fann man att 9,6 procent av patienterna som remitterats för koronarangiografi på grund av stabil angina pectoris under åren 1994–1995 inte accepterades för revaskularisering [3]. I en epidemiologisk studie omfattande sju centra i Västsverige som utför koronarangiografi uppskattade man att 2 procent av patienterna som remitterats för koronarangiografi på grund av stabil angina pectoris uppfyllde kriterierna för refraktär angina pectoris [4]. Detta motsvarar en incidens på 3/100000 individer. De förhållandevis låga siffrorna här beror sannolikt på underrapportering.
På grund av minskad postoperativ morbiditet och mortalitet och förbättrad sekundär prevention med tex betablockad, lipidsänkare och antitrombotiska läkemedel har prognosen för patienter med symtomgivande koronarsjukdom förbättrats. Dessa parallella fenomen kan förväntas leda till ett ökat antal patienter med refraktär angina pectoris, medan en fortsatt utveckling av PCI-tekniken kan ha motsatt effekt, åtminstone på kort sikt.


Behandling
Patienter med refraktär angina pectoris handläggs i dag främst av kardiologer och internmedicinare, ofta inom akutvården. Undantagsvis kan dessa patienter bli aktuella för bedömning hos en smärtspecialist för ställningstagande till additiva behandlingsmetoder. Ett flertal olika sådana metoder har introducerats [2, 5] och inkluderar transkutan elektrisk nervstimulering (TENS), ryggmärgsstimulering (SCS), torakoskopisk sympatektomi (ETS), torakal epiduralanestesi (EDA), transmyokardiell och perkutan myokardiell laservaskularisering (TMR respektive PMR), stamcellsbehandling och nu senast EECP i tillägg till nya farmakologiska behandlingsförsök [5].
Neurostimulering i form av TENS och SCS är de i dag mest studerade metoderna. Ett flertal av tillgängliga additiva metoder används i dag i liten eller ingen omfattning, men de senaste introducerade, stamcellsbehandling och EECP, har tilldragit sig alltmer uppmärksamhet. EECP har i ett flertal studier visats ha positiva symtomatiska effekter vid refraktär angina [6] och har framför allt lanserats från Kristianstads lasarett [7]. Autolog injektion av benmärg i ischemiskt myokardium har visat sig förbättra den fysiska funktionen hos patienter med uttalad koronarsjukdom och där konventionella behandlingsmetoder har uttömts [8]. Även genterapi har visat positiva effekter, framför allt på symtom [9].
De flesta additiva behandlingsmetoder har således kunnat demonstrera symtomlindrande effekter i långtidsstudier – av varierande kvalitet [2]. Flera av studierna uppvisar dock brister i form av avsaknad av kontrollgrupp, för kort behandlingstid och för få patienter. Det har också varit svårt att jämföra och värdera metoderna i förhållande till varandra på grund av avsaknad av jämförande studier.
Den första systematiska genomgången av tillgängliga behandlingsmetoder som resulterade i nationella behandlingsrekommendationer publicerades 2002 av Europeiska kardiologföreningen (European Society of Cardiology) [2]. Här poängteras att valet av behandlingsmetod ska vara individuellt och baseras på balansen mellan effekt och potentiella biverkningar för varje metod. Som första alternativ rekommenderas TENS och SCS, som bedömdes ha adekvat dokumentation, används vid flera olika centra med visad effekt på symtom och ischemi och har en gynnsam biverkningsprofil. EECP, genterapi och stamcellsbehandling saknade vid rapportens tillkomst tillräckliga data och bedömdes därför inte.


Neurostimulering vid ischemisk smärta
Ryggmärgsstimulering (SCS) och transkutan elektrisk nervstimulering (TENS) har direkt utvecklats på basen av experimentella fynd och baserar sig på Melzacks och Walls berömda gate control-teori [10] och dess allmänna principer om segmentell smärthämning. Elektrisk stimulering av ryggmärgens baksträngar är den första formen av kliniskt användbar elektrisk stimulering. TENS, som är en betydligt enklare metod, togs inte i allmänt bruk förrän på ett senare stadium.
År 1967 implanterades den första ryggmärgsstimulatorn [11]. Metoden fick snabb spridning, och det visade sig snart att metoden var selektivt effektiv vid neuropatisk smärta och oftast utan effekt vid nociceptiv smärta, med undantag för ischemiska smärttillstånd såsom angina pectoris (se nedan). I slutet av 1970-talet började metoden att användas också på patienter med svår perifer arteriell cirkulationsinsufficiens i nedre extremiteterna, med gynnsamma effekter på såväl cirkulation som smärta [12]. Ungefär samtidigt började TENS användas på patienter med svårbehandlad angina pectoris, med goda kliniska resultat [13, 14]. Eftersom 10–20 procent av patienterna efter en tids användning av TENS utvecklade besvärande hudirritationer introducerades i stället behandling med SCS på patienter med svår angina pectoris [15, 16]. TENS har också med framgång använts hos kvinnor med primär dysmenorré [17], där smärtan anses vara sekundär till ischemi i uterusmuskulaturen.
Smärtlindringen vid ischemiska smärttillstånd såsom angina är snabbt insättande och oftast total, i motsats till exempelvis vid perifer neuropatisk smärta, där man får en partiell effekt efter 10–15 minuter. Detta kan tyda på att det är olika mekanismer bakom smärtlindringen vid dessa tillstånd.


Implantationsteknik
Ryggmärgsstimulatorn implanteras under lokalbedövning. Via en incision i ryggen, i nivå med de mellersta bröstkotorna, förs en fyrpolig elektrod upp i epiduralrummet. Elektrodspetsen förs vanligen upp i nivå med kotkroppen Th1–Th2. Elektroden placeras i medellinjen, och därefter genomförs peroperativ teststimulering. Det är viktigt att justera elektrodpositionen så att parestesierna täcker det område där patienten förlägger sin anginösa smärta. Detta är för att försäkra sig om att man stimulerar det område i ryggmärgen som motsvarar hjärtats innervation.
När man erhållit adekvata parestesier tunnelerar man en elektrisk kabel subkutant till ett område nedom vänster arcus där den ansluts till en subkutant placerad pulsgenerator. Ett SCS-system är således helt slutet och patienten kan röra sig obehindrat och har inga praktiska inskränkningar i det dagliga livet. Systemet liknar en pacemaker med den skillnaden att elektroden ligger i epiduralrummet i stället för i hjärtat. Patienten styr själv stimuleringen trådlöst via en enkel fjärrkontroll. Avancerade justeringar av stimuleringen utförs på sjukhus – också trådlöst – via en liten dator.


Verkningsmekanismer: resultat av human- och djurstudier
Tidiga experimentella studier på apa [18] demonstrerade att SCS gav en hämning av inflödet av nociceptiva signaler från hjärtat och antydde därmed att SCS skulle kunna ge symtomatisk smärtblockad. Senare studier och klinisk erfarenhet har visat att så inte är fallet. En minskning av den kardiella ischemin synes i stället vara den primära effekten, och om detta inte erhålls uppkommer inte heller någon symtomlindring [19, 20].

Ökat/förändrat koronart blodflöde. Eftersom angina pectoris typiskt uppstår som en konsekvens av en obalans mellan tillförsel och behov av syre i myokardiet på grund av vasospasm och/eller förträngning av kranskärl [21] var det naturligt att de första hypoteserna om mekanismerna bakom de goda effekterna av SCS vid kardiell ischemi koncentrerades på en eventuell ökning av blodflödet till ischemiska regioner – i synnerhet som SCS visat sig kunna öka cirkulationen i perifera kärlbäddar [22]. Denna omfördelande effect av SCS (»Robin Hood-effekten«) på det koronara flödet har emellertid hittills inte fått stabilt experimentellt stöd [23] trots att en tidig holländsk PET-studie på människa visade att en sådan omfördelning av blodflödet under SCS kunde vara en bidragande orsak till effekten [24]. Studien av Kingma et al 2001 [23] var emellertid utförd på friska försöksdjur som utsattes för en akut LAD-ocklusion, vilket inte adekvat efterliknar det kliniska förloppet. Studier på kroniska djurmodeller har senare utförts, och pågår för närvarande.
För att simulera dessa förhållanden experimentellt har en kronisk djurmodell utvecklats, där man långsamt ockluderar en koronarartär [25], vilket på några veckor ger en kollateralberoende myokardiell ischemi. I efterföljande experiment hölls hjärtrytmen med pacemaker basalt på 150 slag/minut. För att framkalla kritisk ischemi injicerades därefter angiotensin II. Manipulationerna producerade ST-höjningar över vänsterkammaren, vilka emellertid på ett markant sätt attenuerades av SCS. Detta antyder att SCS kan mildra den effekt stressorer har på ett hjärta med minskad reservkapacitet.

Minskad syrgaskonsumtion i myokardiet. Den andra huvudhypotesen rörande SCS verkningsmekanismer fokuserar i stället på en SCS-inducerad minskning av syrebehovet i myokardiet [19]. Ett flertal experimentella och kliniska studier från olika centra har visat att symtomlindring vid angina av TENS och SCS hos människa är sekundär till en antiischemisk effekt associerad med minskning av myokardiets syrgaskonsumtion vid jämförbar nivå av kardiell belastning. Man har bla påvisat en gynnsam förändring av laktatmetabolismen i hjärtat och en minskning av ST-sänkning på EKG i samband med stress under samtidig stimulering [13, 14, 19, 21].
Evidens som stödjer den antiischemiska effekten kommer från infarktstudier på kanin [26, 27], där applikation av SCS gav en minskning av infarktstorleken efter kontrollerad ocklusion av ett stort koronarkärl. Emellertid sågs denna protektiva effekt bara om SCS startades före ischemiperioden.
SCS kan ge upphov till minskad syrgaskonsumtion via ett flertal mekanismer. I djurexperimentella studier har man visat att betaendorfin via agonistiska effekter på lokala opioidreceptorer ((my)-receptorer) i myokardiet ger upphov till minskad syrgaskonsumtion. I en humanstudie gav stimulering med SCS upphov till frisättning av just betaendorfin i myokardiet [28]. Det finns även hållpunkter för att den antiischemiska effekten kan vara sekundär till minskad kardiell sympatikustonus [29].

Övriga möjliga mekanismer. Nyare studier visar också att SCS ger upphov till katekolaminfrisättning i myokardiet, som kan bidra till att protektiva förändringar liknande dem som uppträder vid »ischemisk prekonditionering« erhålls – i detta fall emellertid utan några tecken på ischemi. SCS synes också kunna inducera andra förändringar som kan iakttas vid ischemisk prekonditionering tex aktivering av proteinkinas C etc [27]. Vid koronarischemi aktiveras kraftfullt hjärtats eget nervsystem (the intrinsic cardiac nervous system) bestående av flera ganglier (med autonoma och somatosensoriska nervceller), som ligger i fettkuddar spridda över hjärtytan [30]. En intressant observation är att SCS tycks kunna stabilisera aktiviteten i dessa nervganglier, särskilt under ischemisk stress [31, 32].


Klinisk effekt
Drygt 20 studier har publicerats avseende symtomatiska långtidseffekter av SCS vid angina pectoris. De flesta har lågt bevisvärde på grund av begränsad uppföljningstid, för få patienter och/eller bristfällig design. Det finns dock sju studier med medelhögt till högt bevisvärde som indikerar att SCS ger bättre effekt på livskvalitet och ischemisk smärta än standardbehandling [33-39]. Detta sammanfattas i SBU-rapporten om långvarig smärta från 2006 [15], där patienter med svår angina pectoris konstateras få minst 50 procent färre anginaattacker och bättre livskvalitet med SCS även på lång sikt (evidensstyrka I). SCS förefaller inte ha några negativa effekter avseende dödlighet (evidensstyrka II), och det finns ett begränsat vetenskapligt underlag för att behandlingen är kostnadseffektiv vid angina pectoris (evidensstyrka III).


Patienturval
Avseende urvalet av patienter som är lämpliga för implantation är det viktigt att man försäkrar sig om att patientens aktuella bröstsmärta verkligen är relaterad till reversibel myokardischemi [40]. Man måste därför försöka bekräfta förekomsten av myokardischemi med hjälp av konventionella undersökningar, såsom arbetsprov, myokardskintigrafi eller stressekokardiografi. Medikamentell optimering och övervägande av ytterligare invasiva behandlingsstrategier ska definitionsmässigt vara gjorda.


Få biverkningar och komplikationer
SCS är förenat med låg biverknings- och komplikationsfrekvens jämfört med andra medicinska och kirurgiska behandlingsmetoder. Komplikationsfrekvensen uppskattas till ca 1–5 procent och består vanligen av elektroddislokation eller kabelbrott [15]. Postoperativa hudinfektioner ses hos ungefär 1,5 procent av patienterna. I och med att SCS-tekniken har utvecklats har dock elektrodkomplikationsproblematiken minskat avsevärt.


Sammanfattande diskussion
Angina pectoris är ett kliniskt växande problem, och ett betydande antal patienter med symtomgivande kranskärlssjukdom förblir symtomatiska trots konventionell medicinsk behandling och utan (ytterligare) kirurgiska behandlingsalternativ. För patienter med multipla perifera stenoser, dåligt allmäntillstånd eller där signifikant stenos inte kan påvisas bör man också överväga mindre påfrestande behandlingsalternativ.
Om kardiell genes till smärtorna kan säkerställas kan patienten erbjudas någon av tillgängliga additiva behandlingsmetoder för refraktär angina pectoris. Vetenskapligt god evidens för additiva symtomatiska långtidseffekter finns för neurostimulering i form av SCS. Vid behandlingssvikt och/eller kontraindikationer mot neurostimulering kan man överväga EECP eller möjligen angiogenes.
De flesta studier av additiva behandlingsmetoder, inklusive neurostimulering, vid svår angina pectoris har varit fallrapporter eller okontrollerade uppföljningsstudier. Dessa har begränsat vetenskapligt värde och kan endast ge oss information om kliniska effekter och erfarenheter, framför allt avseende eventuella biverkningar och komplikationer. Resultaten av tillgängliga studier av hög kvalitet visar att SCS har positiva långtidseffekter avseende livskvalitet och symtom (bröstsmärta) jämfört med obehandlade kontroller eller standardbehandling (se ovan). Två jämförande studier av SCS och kranskärlskirurgi respektive SCS och perkutan myokardiell laserrevaskularisering visar likartad symtomlindring och säkerhet avseende morbiditet [34, 35]. Därav följer att SCS är den av ESC i dag rekommenderade förstahandsmetoden vid refraktär angina [2].
Varje kardiologisk enhet med ett större antal patienter med symtomgivande kranskärlssjukdom bör ha en klar strategi för omhändertagande av patienter med refraktär angina; dels avseende tillgången till additiva behandlingsmetoder och indikationerna för olika behandlingsalternativ men också, på grund av koronarsjukdomens dynamiska förlopp, avseende fortsatt utvärdering av eventuell förnyad kirurgisk intervention. För detta krävs uppbyggnad av lokal expertkunskap innefattande ansvariga kardiologer, med fördel i samarbete med smärtläkare. SCS är i detta perspektiv i dag fortfarande en underutnyttjad behandlingsmetod!
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Alla artiklar i temat
Tema Smärta och livskvalitet