Selektionskriterier avgörande vid hepatocellulär cancer

Primär malignitet i levern var en av de första indikationerna för levertransplantation när denna behandlingsmetod etablerades under tidigt 1980-tal. Att med en och samma operation kunna både avlägsna patientens tumör och ge bot för den underliggande leversjukdomen var ett attraktivt koncept. Ofta var det vid hepatocellulär cancer som transplantation erbjöds som kurativ behandling i tidiga serier. Beroende på hög recidivfrekvens, inte sällan i den transplanterade levern, var dock överlevnaden efter levertransplantation vid ­avancerad hepatocellulär cancer sämre än vid levertransplantation utan malignitet.
Efter en kortare period då malignitet i levern snarast var en kontraindikation för transplantation har pendeln svängt tillbaka sedan mitten av 1990-talet, eftersom möjligheter då gavs att selektera de patienter med avancerad hepatocellulär cancer som har bättre prognos. Variabler som tumörstorlek, antal tumörer och avsaknad av tumörinväxt i vena portae eller ­leverven har fungerat för att bedöma risken för recidiv. Genom analys av postoperativa explantat och explantatets korrelation till prognos har dessa variabler blivit grunden för att urskilja subgrupper av patienter med prognos jämförbar med den vid levertransplantation på grund av icke-malign indikation.
I många år har de s k Milano-kriterierna från 1996 varit mest internationellt vedertagna, med en gräns på max 5 cm för enstaka tumör alternativt max 3 cm vid max 3 tumörer [1]. Tillämpningen av dessa strikta kriterier utestänger dock många patienter med relativt god postoperativ prognos, där ingen annan behandling visat sig ge bättre resultat. Försök att på olika sätt expandera selektionskriterierna har därför praktiserats vid ett flertal transplantationscentra under 2000-talet. Fortfarande väntar vi på fynd av biologiska markörer för att bättre kunna selektera patienter för levertransplantation.

Organtillgång
Antalet tillgängliga organ är mindre än det samlade antalet patienter som är i behov av levertransplantation i Sverige. Organtillgången varierar mycket i olika regioner och länder, vilket är en starkt bidragande orsak till oenighet kring selektionskriterier. Acceptabel 5-årsöverlevnad i en region med förhållandevis god organtillgång kan vara helt oacceptabel i en annan med längre väntetider och högre mortalitet bland patienterna på väntelistan.
I de nordiska länderna har balansen mellan organtillgång och antalet potentiella leverrecipienter historiskt varit relativt god. Medianväntetiderna för transplantation har fram till för några år sedan i regel varit mindre än 3 månader, och i Sverige har vi därigenom kunnat tillämpa förhållandevis liberala selektionskriterier för levertransplantation vid hepatocellulär cancer.
Situationen har dock förändrats under de senaste åren, och vi ser nu en oroande ökning av mortaliteten bland väntelistepatienterna, vilket skärper selektionskraven inom samtliga indikationer för levertransplantation, inklusive hepatocellulär cancer.

Kortaste accepterade överlevnadstid efter transplantation
Resultaten vid levertransplantation för icke-maligna indikationer varierar beroende på en rad olika faktorer, där typ av indikation och biologisk ålder är exempel. Vid kronisk leversjukdom generellt uppgår 5-årsöverlevnaden till ca 75 procent. Vissa tillstånd som är allmänt accepterade indikationer för levertransplantation uppvisar dock betydligt kortare 5-års­överlevnad, t ex tidig retransplantation på grund av hepatit C-recidiv eller levertransplantation hos patienter med annan samsjuklighet.
För närvarande har vi i Sverige som inofficiell riktlinje att erbjuda levertransplantation endast till patienter med en förväntad 5-årsöverlevnad som är mer än 50 procent vid behandlingsbeslut. Om denna riktlinje tillämpas även för patienter med hepatocellulär cancer, ska patienter med kortare förväntad långtidsöverlevnad efter levertransplantation erbjudas andra behandlingsalternativ. Hos patienter med hepatocellulär cancer där förväntad 5-årsöverlevnad med levertransplantation är mer än 50 procent bör dock resultatet för alternativa behandlingar vara högre än denna siffra för att de ska vara konkurrerande behandlingsalternativ.
Eftersom kumulativ 5-årsmortalitet vid icke-malign leversjukdom uppgår till ca 25 procent efter levertransplantation, finns det utrymme för ytterligare högst 25 procents mortalitet relaterad till tumörrecidiv om 5-årsöverlevnad över 50 procent ska uppnås vid hepatocellulär cancer som indikation.
Genom att studera recidivfrekvens snarare än överlevnad från retrospektiva data, undviker man en betydande felkälla beroende på generellt förbättrad överlevnad baserat på under vilken tidsperiod transplantationen genomfördes. Det finns här anledning att anta att recidivfrekvensen mer speglar tumörens biologi än tekniska och farmakologiska landvinningar, även om förändringar av t ex immunsuppression inte helt kan negligeras.

Transplantation jämfört med resektion
För de flesta patienter med hepatocellulär cancer erbjuds bara ett möjligt alternativ till kurativt syftande behandling. Utan cirros är leverresektion ett förstahandsval, medan det för patienter med cirros och dålig leverfunktion bara finns transplantation som möjligt alternativ. För patienter med cirros och välbevarad leverfunktion är båda alternativen tänkbara. Fördelen med leverresektion är naturligtvis att ingen hänsyn behöver tas till organtillgång, vilket ger kortare väntetid. En annan fördel är att den initiala morbiditeten/mortaliteten är mindre.
Således: Ju bättre leverfunktion, ju mindre risk för progress av leversjukdom och ju mindre tumör, desto mer fördelar med leverresektion. Långtidsöverlevnaden är dock kortare, eftersom den underliggande leversjukdomen och tumörbenägenheten finns kvar, med mycket hög recidivfrekvens som följd (50–80 procent på 5 år).

Argument för dagens kriterier i Sverige
Ett nationellt vårdprogram för behandling vid hepatocellulär cancer är för närvarande under sammanställning. Som stöd för rekommendationerna har man gjort en retrospektiv analys av vilka förutsättningarna är för att uppnå en 5-årig recidivfrekvens lägre än 25 procent efter levertransplantation vid hepatocellulär cancer med samtidig levercirros. En del i denna analys har varit en genomgång av de nationella data som föreligger för den senaste 15-årsperioden.
Eftersom Sverige fram till nyligen haft relativt liberala kriterier för levertransplantation, innehåller detta patientmaterial en större andel av förhållandevis avancerade tumörer än många internationella serier. Detta möjliggör i sin tur en analys av hur olika mer strikta kriterier skulle ha påverkat utfallet om dessa i stället hade tillämpats vid transplantationstillfället. I analysen testades retrospektivt fyra kriterier: Milano-, UCSF (University of California San Francisco)-, Karolins­ka- respektive Up to seven-kriterierna (Fakta 1) [2, 3]. Analysen inkluderade både preoperativ stadieindelning och jämförelse med postoperativ patologi (Tabell I).
Under perioden 1996–2011 transplanterades 213 patienter, och den totala 5-årsöverlevnaden uppgick till 53 procent (112/213 patienter). Den kumulativa recidivfre­kvensen under 5 år uppgick i samma material till 31 procent.
Om Milano-kriterierna hade tillämpats på detta material, hade endast 121 patienter kunnat erbjudas levertransplantation. För patienter som uppfyllde Milano-kriterierna var 5-årsöverlevnaden 64 procent, vilket i sin tur då skulle ha medfört att 77 patienter hade levt efter 5 år. Om i stället UCSF-kriterierna hade tillämpats, hade 152 patienter kunnat transplanteras med en 5-årsöverlevnad på 63 procent (Figur 1). Detta medför en ökning till 96 patienter med överlevnad >5 år. Således skulle en expansion enligt UCSF leda till möjligheten att hjälpa 19 extra patienter till priset av 31 levertransplantationer, dvs 1,6 transplantationer/patient.
Test av Karolinska-kriterierna visade att 188 patienter skulle ha kunnat transplanteras med 55 procents 5-årsöverlevnad, vilket leder till 103 långtidsöverlevande patienter. Detta innebär således att ytterligare 7 patienter skulle ha kunnat hjälpas, men detta skulle då ha skett till priset av 36 levertransplantationer, dvs 5,1 transplantationer/patient. Up to seven-krite­rierna, slutligen, visade i vårt material samma expansionspotential som UCSF-kriterierna, men till priset av fler förbrukade organ än med UCSF-kriterierna.
Vid analys av recidivfrekvens klarade endast Milano-kriterierna och UCSF-kriterierna den på förhand uppställda 25-procentsgränsen.
Slutsatsen av denna analys blev således att av ovan testade kriterier endast UCSF-kriterierna uppfyllde den på förhand uppfyllda kravspecifikationen; att erbjuda maximalt antal patienter möjlighet till långtidsöverlevnad utan att tillgången till organ för andra patientgrupper påtagligt påverkades och med en recidivfrekvens lägre än 25 procent (Figur 2). Vid landets båda levertransplantationsenheter ligger för närvarande därför dessa kriterier till grund för vilka patienter med hepatocellulär cancer och samtidig levercirros som kan behandlas med levertransplantation.

Preoperativ tumörreduktion
Under 2000-talet har en rad alternativa behandlingsmodaliteter vunnit tilltagande acceptans som både kurativt och palliativt syftande terapi vid hepatocellulär cancer. Mest använda i Sverige har varit radiofrekvensablation (radiofrequency ablation [RFA]) och transarteriell kemoablation (transarte­rial chemoablation [TACE]), där effektdokumentationen har bedömts som god vid små tumörer (radiofrekvensablation) och vid intermediärt avancerad hepatocellulär cancer (transarteriell kemoablation). Förutom som rena behandlingsalternativ har metoderna använts för att uppnå tumörkontroll hos patienter som placerats på väntelista för transplantation.
Antalet patienter där oacceptabel tumörprogress medfört att de tagits bort från väntelistan för levertransplantation har därigenom kunnat reduceras, men effekt på postoperativ överlevnad har ännu inte påvisats. Genom att applicera dessa behandlingsmetoder på patienter med intermediär eller avan­cerad hepatocellulär cancer kan man »omvandla« en patient som initialt inte uppfyller selektionskriterierna för transplantation till att klassificeras som att uppfylla dem.
Ett flertal serier med sådana försök till preoperativ tumörreduktion har genomförts, och vid framgångsrikt försök har patienten accepterats för levertransplantation [3]. Randomiserade studier inom området saknas, men en nyligen publicerad systematisk genomgång av 305 patienter som framgångsrikt behandlats med tumörreduktion för att uppfylla Milano-kriterierna antyder att dessa patienter inte har sämre överlevnad än patienter som initialt uppfyllde kriterierna [4]. I Sverige planeras inom det närmaste året ett formaliserat tumörreduktionsprotokoll för potentiella transplantationskandidater som initialt inte uppfyller UCSF-kriterierna.

Framtidstrender
Oavsett behandlingsmodalitet kommer tumörbiologin att vara gränssättande för utfallet efter diagnos. Tumörstorlek och antal tumörer speglar sannolikt bristfälligt tumörbiologin men tillmäts i dag stort värde, till stor del eftersom korrelationen mellan postoperativ tumöranalys och preoperativ evaluering är förhållandevis hög. Andra variabler som sannolikt korrelerar bättre med tumörbiologin inkluderar serumnivåer av alfafetoprotein, förekomst av mikrovaskulär inva­sion, differentieringsgrad, respons på antitumoral behandling och tillväxthastighet [5].
Genom att karakterisera tumörens genomiska profil kan man i dag klassificera grupper av tumörer med avseende på grad av aggressivitet, och denna teknik kommer med stor sannolikhet att förfinas ytterligare. Ett problem med flera av dessa tekniker är att preoperativa biopsier krävs för bedömning, och även om risken för spridning av tumörceller är förhållandevis låg uppvisar många tumörer en betydande heterogenitet, vilket leder till risk för underskattning av malignitetspotentialen.
Vid annan gastrointestinal cancer har multimodal behandling visat sig kunna ge betydande överlevnadsvinster jämfört med isolerad kirurgi. Effektiv systemisk kemoterapi mot hepatocellulär cancer har länge saknats, även om förhoppningar tidigare sattes till doxorubicin [6]. Tyrosinkinasinhibitorn sorafenib har dock nyligen i randomiserade studier visats kunna ge förlängd överlevnad vid avancerad hepatocellulär cancer [7]. Studier på adjuvant behandling med sorafenib efter såväl leverresektion som levertransplantation pågår, men effektdata saknas ännu.
Konventionell immunsuppressiv behandling, som är nödvändig efter levertransplantation, är potentiellt tumörtillväxtstimulerande. Här pågår en större multicenterstudie med sirolimus, ett läkemedel som utöver immunsuppressiva effekter även har angiogeneshämmande och potentiellt antitumorala egenskaper [8].
Tillgången till organ är i dag en betydande restriktiv faktor för att kunna behandla alla patienter där levertransplantation innebär den för patienten bästa chansen till långtids­överlevnad av de till buds stående behandlingsmodaliteterna. Organbristen är relativt ojämnt fördelad mellan blodgrupperna, där blodgrupp O och B är mest utsatt. Protokoll för blod­grupps­inkompatibel levertransplantation är under utarbetande, och lyckas man komma över blodgruppsbarriären kan fler patienter med hepatocellulär cancer sannolikt hjälpas.
Transplantation med levande donator kan också vara ett alternativ och kan te sig särskilt attraktiv för patienter med hepatocellulär cancer, eftersom väntetiden för transplantation då kan hållas kort. Risker för donatorn måste dock vägas mot överlevnadsvinsten för patienten, och för närvarande finns konsensus om att 50 procents chans till recipientöverlevnad mer än 5 år är en rimlig gräns även vid transplantation med levande donator.
Slutligen kan transplantation med donator som avlidit i hjärtdöd (donation after cardiac death [DCD]) möjligen innebära ytterligare organstillskott även för leverrecipienter, men frågetecken finns fortfarande kring risker för anoxiska gallgångsskador vid denna typ av organdonation.

Mer stringenta kriterier
För närvarande används således de s k UCSF-kriterierna för att selektera de patienter med icke-resekabel hepatocellulär cancer som kan vara hjälpta av transplantation. Det är dock eftersträvansvärt att en multidisciplinär bedömning görs även av patienter som primärt inte uppfyller dessa kriterier och som därmed, initialt, är exkluderade från levertransplantation. Protokoll för preoperativ tumörreduktion skulle nämligen kunna tillämpas i selekterade fall. Dessutom styr även andra faktorer än de för närvarande accepterade kriterierna möjligheterna för en 50-procentig chans att uppnå 5-årsöverlevnad efter levertransplantation [9]. Mer stringenta kriterier står dock sannolikt för dörren.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Gunnar Söderdahl och Magnus Rizell är prövare i Silverstudien, där effekten av immunsuppression med sirolimus efter levertransplantation studeras; studien delfinansieras av Wyeth. Magnus Rizell och Malin Sternby Eilard uppbär finansiellt stöd från Bayer för klinisk studie med sorafenib inför levertransplantation.

Figur 1. Överlevnad efter levertransplantation för patienter med tumörkarakteristika som uppfyller respektive inte uppfyller UCSF-kriterierna vid den preoperativa bedömningen.

Figur 2. Kumulativ andel patienter i livet och utan recidiv efter levertransplantation vid selektion enligt UCSF-kriterierna.