ABC om avvikande levervärden

Läs artikel som pdf

Förhöjda levervärden är vanligt förekommande i befolkningen och upptäcks ofta inom primärvården i samband med utredning av oklara symtom eller vid provtagning efter insatt läkemedelsbehandling. Infektioner och läkemedelspåverkan är vanliga orsaker till övergående förhöjda levervärden. Kvarstående förhöjda levervärden kan emellertid vara tecken på bakomliggande leversjukdom, som kan fortlöpa utan symtom i flera år. Tolkning av levervärden är dock inte alltid enkel. 

Denna ABC-artikel kan användas som stöd vid tolkning av avvikande leverprov och för fortsatt utredning i enlighet med nationella riktlinjer från Svensk gastroenterologisk förening (SGF).

Hepatocellulär eller kolestatisk leverskada

För att karaktärisera en leverskada som hepatocellulär eller kolestatisk behöver man analysera alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), alkaliskt fosfatas (ALP), glutamyltransferas (GT) och bilirubin. 

Transaminaserna ALAT och ASAT finns i hepatocyterna och frigörs i ökad mängd vid cellskada. ALAT finns framför allt i hepatocyter och i muskelvävnad, medan ASAT finns i flera vävnader i kroppen utöver levern, såsom muskelvävnad, njurar, blodceller och hjärnceller. Stegrade transaminaser talar för en hepatocellulär leverskada.

ALP är ett enzym som finns i gallgångarna och i hepatocyter, men även i skelett, tunntarmsslemhinna och njurar. ALP kan stiga vid flera tillstånd, såsom graviditet och skelettpåverkan. Vid avflödeshinder i gallvägarna induceras ALP, vilket leder till ökad intracellulär produktion och en ökad koncentration i serum. Förhöjt ALP kan således vara ett tecken på en kolestatisk leverskada.

GT är också ett enzym som finns i flera vävnader och stiger, liksom ALP, vid gallstas på grund av enzyminduktion. GT stiger även till följd av enzyminduktion av läkemedel och alkohol. Provet är mindre specifikt för gallvägspåverkan än ALP. Isolerad GT-stegring är inte ett tecken på leversjukdom och behöver inte utredas. Kombinationen förhöjt ALP och GT är det som bör föranleda misstanke om kolestatisk leverpåverkan. 

Bilirubin är en nedbrytningsprodukt av hemoglobin som konjugeras i hepatocyterna och utsöndras i gallan. Bilirubin stiger vid ökad produktion (till exempel hemolys) och vid nedsatt utsöndring (såsom gallstas) varvid det konjugerade bilirubinet läcker ut från hepatocyterna till blodbanan. Förhöjt bilirubin talar också ofta för en kolestatisk bild. 

Ett vanligt sätt att karaktärisera leverskadan är alltså som en hepatocellulär bild, där förhöjda transaminaser är dominerande, eller kolestatisk, bild med framför allt stegrat ALP, GT och bilirubin. Stegring av samtliga prov, där varken transaminaser eller kolestatiska leverprov dominerar, betraktas som en blandbild [1, 2]. 

Leverfunktion

Det viktigaste provet för att utvärdera leverfunktionen är PK(INR). Detta prov är ett mått på aktiviteten i det externa koagulationssystemet och avgörs framför allt av nivåerna av faktor II, VII och X, vilka alla bildas i levern [2]. Vid försämrad leverfunktion påverkas syntesen av dessa och PK(INR) stiger. Ett förhöjt PK(INR) kan i ovanliga fall bero på K-vitaminbrist, till exempel vid malnutrition eller långvarig gallstas. I dessa fall kan man substituera med K-vitamin. Värt att notera är att det vid kronisk leversjukdom med stigande PK(INR) inte föreligger en markant ökad blödningsrisk. I själva verket har dessa patienter en måttligt förhöjd risk för både blödning och trombos jämfört med normalbefolkningen då även de antikoagulativa faktorerna syntetiseras i levern [3]. 

Det finns också andra tecken på nedsatt leverfunktion. Albumin bildas i levern och hypoalbuminemi uppstår vid försämrad leverfunktion, men även vid andra tillstånd som malnutrition och inflammation. Vid gravt sviktade leverfunktion stiger även bilirubin. Ikterus räknas ibland som dekompensation vid levercirros utöver ascites, blödande varicer, leverencefalopati och infektion. Nivån av transaminaserna avspeglar emellertid inte leverfunktionen utan är ett mått på cellsönderfall.

Trombocyter vid leversjukdom

Trombocyter ska analyseras i en leverutredning. Trombocytopeni ses hos 76–85 procent av patienter med levercirros [4]. Den huvudsakliga mekanismen är portal hypertension som ger splenomegali med sekvestrering av trombocyter [5]. När leverfunktionen är kraftigt sänkt sjunker trombopoetin, vilket också bidrar till trombocytopeni. En ökad blödningsrisk bedöms föreligga framför allt vid trombocyter <50 × 10⁹/l.

Alkoholmarkörer

Överkonsumtion av alkohol är fortfarande den i särklass vanligaste orsaken till levercirros i Sverige. Den står ensam eller i kombination med andra faktorer för över hälften av fallen [6]. Alkoholkonsumtion bör alltid utvärderas vid utredning av patologiska leverprov. Tidigare har GT och kolhydratfattigt transferrin använts som markörer, men dessa har i Sverige helt ersatts av fosfatidyletanol (PEth). PEth bildas endast i närvaro av etanol och avspeglar alkoholkonsumtionen under de senaste 2–4 veckorna. Denna analys har dessutom en mycket hög sensitivitet som är överlägsen både kolhydratfattigt transferrin och GT, även när dessa används i kombination [7, 8]. 

FIB-4

Leversteatos associerad med metabol dysfunktion (MASLD), tidigare icke-alkoholrelaterad leversteatos (NAFLD), är en av de vanligaste orsakerna till avvikande leverprov och en allt vanligare orsak till levercirros i västvärlden [9]. Den ökande prevalensen av metabolt associerad fettlever har skapat ett behov av att kunna identifiera vilka som har, eller löper väsentlig risk för att utveckla, cirros. Flera poängsystem har därför tagits fram för att värdera risken för avancerad fibros vid MASLD [10]. 

I Sverige rekommenderas verktyget Fibros-4-index (FIB-4), som är förhållandevis enkelt och billigt [11]. FIB-4 beräknas med hjälp av ålder, ALAT, ASAT och trombocyter. En av författarna till SGF:s riktlinjer för MASLD har skapat en svensk webbplats (www.fib4.se) som beräknar poäng och ger en tolkning av värdet [12]. Över en viss poäng föreligger medelhög/hög risk för avancerad fibros, och patienten ska remitteras till specialistvården för vidare utredning med leverelastografi. Vid lägre poäng är risken för avancerad fibros låg, och patienten ska då bedömas igen med ny beräkning av FIB-4 efter 3–5 år. 

Observera att FIB-4 ska användas för att estimera fibrosgrad i levern, framför allt vid MASLD, men det kan också användas vid hepatit C. Det är viktigt att veta att beräkning av FIB-4 för en patient som även har en överkonsumtion av alkohol kan ge ett falskt förhöjt värde. FIB-4 ersätter inte utredning av bakomliggande orsak till leverpåverkan.

Utredning av avvikande leverprov

SGF har skapat flödesscheman för utredning av patologiska leverprov [13]. Dessa ger vägledning baserat på tre nivåer av hepatocellulärt skademönster samt för ett kolestatiskt mönster och vid isolerad hyperbilirubinemi. Indelningen i nivåer av hepatocellulär skada baseras på hur förhöjt ALAT är i förhållande till det övre referensvärdet. Det finns dock en stor individuell variation i normalvärde av ALAT, och om det finns tidigare provsvar att tillgå kan det vara av värde att jämföra det förhöjda provsvaret med detta »habituella« värde, liksom man i kliniken gör med hemoglobin och kreatinin. 

Utöver de prov som redan har nämnts kan flera andra analyser bli nödvändiga. En sammanfattning finns i tabellen. Vid avvikande leverprov bör man även fundera över extrahepatiska orsaker. Vanligast är hjärtsvikt, hypo- eller hypertyreos, celiaki samt infektioner [14-16].

Hepatocellulär leverskada

Stegringen av ALAT och ASAT korrelerar med graden av inflammation och celldöd. Vid en etablerad cirros kan dock leverparenkymet vara så utraderat att trans­aminaserna är helt normala eller till och med låga. SGF:s riktlinjer för patologiska leverprov delar in trans­aminasstegringar i tre nivåer: 

ALAT ≤5 × övre referensvärdet. Det finns en stor mängd möjliga orsaker till lätt stegrade transaminaser. De vanligaste orsakerna är läkemedelspåverkan, överkonsumtion av alkohol och MASLD. Det kan också orsakas av kronisk viral hepatit, autoimmun hepatit (AIH), hemokromatos, alfa-1-antitrypsinbrist och Wilsons sjukdom. Lätta transaminasstegringar förekommer också ofta vid infektion, sköldkörtelsjukdom eller hjärtsvikt utan att det finns en bakomliggande leversjukdom. Även kraftig fysisk aktivitet kan ge stegrade transaminaser [17]. Inte sällan är lätta trans­aminasstegringar övergående och man hittar aldrig orsaken. Det första steget är därför att ta om proven efter två veckor och först vid kvarstående avvikelser gå vidare med utredning.

Ett förhöjt ferritin och förhöjd transferrinmättnad (>0,45 för kvinnor och >0,50 för män) bör föranleda vidare utredning av hemokromatos genom analys av HFE-genen. Förhöjt ferritin upp till 1 000 μg/l med normal transferrinmättnad tyder inte på hemokromatos. Ferritin är, förutom en markör för järninlagring också en akutfasreaktant som stiger vid inflammation. Man kan även se förhöjt ferritin efter blodtransfusion, långvarig järnsubstitution, överkonsumtion av alkohol, metabola syndrom och akut leverpåverkan. Vid en akut leversvikt kan ferritin stiga till flera tusen μg/l. Hos en patient som inte har någon uppenbar annan förklaring bör dock ett ferritin över 1 000 μg/l utredas avseende hemokromatos, oavsett transferrinmättnad [18].

Vid utvidgad leverutredning som ger misstanke om cirros, AIH, hemokromatos, kronisk viral hepatit, alfa-1-antitrypsinbrist eller Wilsons sjukdom ska remiss skickas till specialistvården. MASLD och alkoholleversjukdom utan höggradig fibros handläggs i primärvården. 

ALAT 5–10 × övre referensvärdet. Vid medelhög stegring av ALAT misstänker man primärt läkemedelspåverkan, alkoholhepatit, AIH eller akut virushepatit. Rekommendationen är att man direkt går vidare med ultraljud för att utesluta strukturell påverkan på lever eller gallvägar, såsom tumörsjukdom, primär skleroserande kolangit, steatos, fibros eller gallstenssjukdom. 

Vid normal undersökning och tydligt hepatocellulärt skademönster rekommenderas sedan utvidgad provtagning. Beroende på inom vilken tid ultraljudsundersökningen utförs och hur höga transaminaserna är, kan man överväga att beställa utvidgad provtagning redan när remissen för ultraljud skickas. 

Om även de kolestatiska proven är stegrade rekommenderas kompletterande utredning med magnetresonans-kolangiopankreatikografi (MRCP) för att med större säkerhet utesluta strukturell sjukdom såsom malignitet eller primär skleroserande kolangit. Patienter med alkoholhepatit har ofta samtidig PK(INR)- och bilirubinstegring. Dessa patienter behöver i de flesta fall vårdas inneliggande på sjukhus. 

ALAT >10 × övre referensvärdet. Vid en hög transaminasstegring ska patienten utredas inneliggande på sjukhus. De vanligaste orsakerna till kraftig transaminasstegring är ischemisk eller toxisk leverskada, och ibland vårdas dessa patienter redan på sjukhus. Ett exempel är patienten på en intensivvårdsavdelning som får en ischemisk skada på levern i samband med cirkulatorisk svikt. En annan orsak kan vara läkemedelsinducerad leverskada (drug-induced liver injury, DILI), vilket är den vanligaste orsaken till akut leversvikt i Sverige. Hög transaminasstegring kan också ses vid AIH och akut viral hepatit.

Utredning görs med en utvidgad provtagning och bilddiagnostik omgående. Om specifik behandling finns sätts den in.  

Kolestatisk leverskada eller blandbild

Vid fall med dominerande ALP-stegring har ultraljudsundersökning av lever och gallgångar hög prioritet. Vid blandbild med medelhög transaminasstegring rekommenderas också MRCP, som tidigare nämnts. Vid klinisk misstanke om akut gallvägssjukdom, som kolecystit eller kolangit, ska patienten remitteras till sjukhus för akut omhändertagande. Möjliga andra orsaker till kolestatiska skademönster är primär biliär kolangit, primär skleroserande kolangit eller tumörsjukdom, men också läkemedelspåverkan, som i 30 procent av fallen uppvisar ett övervägande kolestatiskt mönster i proven [19, 20]. Alkoholleversjukdom bör alltid övervägas, då den biokemiska bilden kan variera. Även kronisk viral hepatit kan ge ett kolestatiskt skademönster.

Hos de allra flesta patienter med primär biliär kol­angit påvisas antimitokondriella antikroppar, vilka också är mycket specifika för diagnosen. Stegrade antimitokondriella antikroppar kan dock föregå sjukdomen med många år, och för att ställa diagnosen krävs samtidig ALP-stegring [21]. Primär biliär kolangit ska initialt handläggas inom specialistvården. 

Isolerad hyperbilirubinemi

Vid hyperbilirubinemi och i övrigt normala leverprov fastställer man huruvida det rör sig om en konjugerad eller okonjugerad hyperbilirubinemi. Vid det senare står okonjugerat bilirubin för >65 procent av totalt bilirubin.

Isolerad okonjugerad hyperbilirubemi är oftast orsakad av Gilberts syndrom, ett tillstånd som är helt benignt och som beror på nedsatt aktivitet i det enzym som konjugerar bilirubin, med en prevalens på 2–5 procent i den svenska befolkningen. Syndromet kräver ingen behandling eller uppföljning, och förutom intermittent ikterus är patienterna symtomfria. Man måste dock med hjälp av utvidgad provtagning utesluta att det rör sig om hemolys, vilken skulle kunna vara orsakad av hematologisk eller onkologisk sjukdom. Vid Gilberts syndrom kan bilirubin intermittent stiga till 100 µmol/l. Vid högre bilirubinnivåer bör man misstänka andra medfödda sjukdomar, som ska handläggas inom specialistvården [22]. Isolerad konjugerad hyperbilirubinemi kan förekomma vid vissa medfödda sjukdomar och ska även den utredas inom specialistvård. 

Sammanfattning

Förhöjda levervärden kan tyda på många olika tillstånd. Det kan vara allt från övergående förhöjda levervärden i samband med infektion eller läkemedelsbehandling till bakomliggande allvarlig leversjukdom. Utredningsgång och vidare handläggning skiljer sig beroende på hepatocellulärt eller kolestatiskt skademönster och på nivån av transaminasstegring. 

För att underlätta utredning av patologiska leverprov har algoritmer skapats av SGF, som här har presenteras i en något förenklad version. Man bör dock alltid använda tankesättet »kloka kliniska val« och fundera kring indikationen för provtagning i det aktuella fallet. I många fall kan en första provtagning med enbart ALAT och ALP vara tillräcklig, medan det i andra fall, när man har stark misstanke om bakomliggande leversjukdom, kan vara motiverat med utvidgad provtagning redan i första skedet. 

Förekomsten av leversjukdom ökar globalt. Leverpåverkan är även vanlig vid sjukdomar i andra organsystem eller vid läkemedelsbehandling. Att kunna tolka levervärden är därför viktigt för läkare inom alla specialiteter.