Familjär hyperkalemisk hypertoni – fallbeskrivning i tre generationer

Läs artikel som PDF

Det senaste årtiondet har det skett ett tekniksprång som möjliggör storskaliga genetiska analyser på ett helt nytt sätt. Tack vare detta har ett stort antal nya monogena sjukdomar beskrivits. Genom att den genetiska orsaken identifieras kan i många fall en skräddarsydd behandling väljas [1], vilket brukar benämnas precisionsmedicin. Även till synes vanliga kliniska tillstånd som hypertoni och elektrolytrubbningar kan ibland ha en monogen orsak. En genetisk diagnos är många gånger av betydelse inte bara för patienten utan även för barn, syskon och andra släktingar. Vi beskriver här fyra patienter, i tre på varandra följande generationer (Figur 1 och Tabell 1), som diagnostiserats med hyperkalemi av oklar genes. 

Fallbeskrivningar

Patient I:1 

Denne nu 75-årige man, som härstammar från en norrländsk region, har en hypertoni som diagnostiserades vid 25 års ålder. Åtminstone sedan 60 års ålder har han en säkerställd hyperkalemi med kaliumvärden mellan 5,2 och 6,0 mmol/l, men troligtvis har han haft hyperkalemi betydligt längre än så. Hypertonin har blivit alltmer svårreglerad, och trots behandling med en kombination av metoprolol, kandesartan, amlodipin och alfuzosin har han tidvis haft ett systoliskt blodtryck mellan 170 och 200 mm Hg. Njurfunktionen är väsentligen normal för åldern. Sedan ett par år tillbaka behandlas han med natriumpolystyrensulfonat (Resonium) med viss effekt på hyperkalemin. Han känner inte till om någon av hans föräldrar eller hans syster haft hyperkalemi eller svårbehandlad hypertoni.

Patient II:1 

Denna patient, som var enda barnet till patient I:1, hade ett svårbehandlat blodtryck och hyperkalemi av oklar genes. Han avled vid 53 års ålder efter ett hjärtstopp. Obduktionen visade myokardhypertrofi samt grav ateroskleros inkluderande koronarskleros och nefroskleros. 

Patient III:1 

Denne är son till patient II:1. I samband med rutinkontroll för astma vid 12 års ålder noterades hyperkalemi (K 6,8 mmol/l) som bekräftades vid omkontroll (K 5,5–6,3 mmol/l). Utvidgad undersökning visade normal njurfunktion samt »normalfynd« avseende aldosteron, renin och kortisol. Ultraljudsundersökning av njurarna och ekokardiografi visade inget avvikande. Provbehandling med Resonium hade viss effekt på kaliumnivåerna. Den planerade uppföljningen blev sedan tyvärr inte genomförd.

Patienten aktualiserades igen vid 29 års ålder då han sökte akut för bröstsmärta. Man hittade ingen kardiell orsak till besvären, men provtagning visade hyperkalemi (K 5,0 mmol/l). Utredning via primärvården bekräftade kvarstående hyperkalemi utan påverkan på njurfunktion, och blodtrycket var normalt. Efter konsultation med njurmedicinare påbörjades behandling med Resonium med viss effekt på kaliumnivån, och han remitterades sedan till endokrinmottagningen på Karolinska universitets­sjukhuset Solna. Han hade en normal kroppskonfiguration, var helt opåverkad och intog, förutom ­Resonium, inga mediciner.

Patient III:2

Denna patient är den förres bror. Efter att hyper­kalemi konstaterats hos farfadern, fadern och brodern gick även denne man och tog prov, och han hade också hyperkalemi. Liksom sin bror hade han normal njurfunktion och normalt blodtryck.

Genetisk utredning

Den oklara hyperkalemin hos patienter i tre generationer gjorde att vi misstänkte att det fanns en bakomliggande genetisk sjukdom med dominant nedärvning. Klinisk helgenomsekvensering av genomiskt DNA från patient III:1 med analys av generna WNK1 (lysine-deficient protein kinase 1), WNK4 (lysine-deficient protein kinase 4), KLHL3 (Kelch-like protein 3) och CUL3 (Cullin 3) påvisade en tidigare beskriven sjukdomsorsakande variant i heterozygot form i KLHL3-genen (c.233C>T, p.Met78Thr), förenlig med familjär hyperkalemisk hypertoni (som även kallas pseudohypoaldosteronism typ 2 eller Gordons syndrom). Denna variant har tidigare beskrivits i en fransk släkt [2]. Anlagsbärartestning av patient I:1 och III:2 bekräftade att de också var heterozygota för denna variant.  

Familjär hyperkalemisk hypertoni 

Familjär hyperkalemisk hypertoni är en grupp ovanliga monogena sjukdomar med defekter i de intracellulära signalvägar som styr uttrycket av olika transportörer i distala tubuli, med ökad aktivitet av natrium–kloridkotransportören NCCT och minskat uttryck av den sekretoriska kaliumkanalen ROMK (renal outer medullary potassium channel) som följd. En aktivering av NCCT ökar reabsorptionen av Na⁺ och Cl^– som leder till en ökad blodvolym samt komplexa sekundära effekter på ENaC (epithelial sodium channel) som leder till minskad kaliumutsöndring. Detta tillsammans med minskat uttryck av ROMK leder till hyperkalemi. För en detaljerad beskrivning av de bakomliggande patofysiologiska mekanismerna hänvisas till publicerade översiktsartiklar [3-5].

Sjukdomsorsakande varianter har beskrivits i serin/treonin-proteinkinaserna WNK1 och WNK4 samt i KLHL3 och CUL3, som är delar av ett ubikitinligaskomplex som reglerar aktiviteten hos dessa kinaser [2, 4-5]. Nedärvningen är oftast autosomalt dominant, men för KLHL3 finns både autosomalt recessiv och autosomalt dominant nedärvning beskriven. Sjukdomen är ovanlig, men den exakta prevalensen är inte känd och sannolikt är sjukdomen underdiagnostiserad.

Den typiska bilden innefattar hyperkalemi, lindrig hyperkloremisk metabol acidos och hyperkalciuri samt hypertoni. Patienter med varianter i CUL3 och de som har den recessiva formen av KLHL3-relaterad sjukdom har oftast en svårare form av sjukdomen med tidig debut. Varianter i WNK1, WNK4 och den ­dominanta formen av KLHL3-relaterad sjukdom orsakar oftast en lindrigare form där hypertoni oftast debuterar först i medelåldern och de biokemiska avvikelserna inte är lika uttalade. Behandling med tiaziddiuretika (som hämmar NCCT) brukar ha en mycket god effekt på patientens hyperkalemi och kan även ha en uttalad antihypertensiv effekt; vissa patienter kan få symtomgivande hypotoni redan vid låg dos  [6]. 

Familjär hyperkalemisk hypertoni är närmast motsatsen till Gitelmans syndrom, som karaktäriseras av en hypokalemisk metabol alkalos, hypomagnesemi och hypotoni [7]. Gitelmans syndrom beror på nedsatt aktivitet i NCCT (orsakad av inaktiverande varianter i SLC12A3-genen, som kodar för NCCT). 

Hur gick det då för våra patienter? Patient I:1 påbörjade behandling med 25 mg hydroklortiazid dagligen som tillägg till övrig antihypertensiv behandling. Detta hade en dramatisk effekt på blodtrycket, som initialt sjönk till 100 mm Hg systoliskt. Flera av hans andra antihypertensiva läkemedel kunde dosreduceras eller helt sättas ut. Hans kaliumnivå förbättrades, men hade efter några månader inte helt normaliserats. Behandlingen med Resonium kunde sättas ut. Även patient III:1 och III:2 påbörjade behandling med hydroklortiazid, varvid kaliumnivåerna normaliserades utan blodtrycksfall, och Resonium-­behandlingen hos patient III:1 kunde sättas ut.

Sammanfattningsvis vill vi med denna fallbeskrivning belysa att till synes oförklarliga avvikelser i laboratorieprov bör föranleda en undersökning av släktanamnesen för att leta efter orsaken, i stället för att bara ge behandling för att försöka normalisera laboratorievärdena. Vid misstanke om bakomliggande genetisk sjukdom finns i dag stora möjligheter att gå vidare med genetisk diagnostik. Även om dessa analyser i dagsläget är kostsamma är teknikutvecklingen snabb, och kostnaderna förväntas inom de närmaste åren sjunka betydligt. Efter att den genetiska diagnosen ställts hos patient III:1 behövde bara anlagsbärartestning för den specifika varianten i KLHL3-genen utföras hos släktingarna. För våra patienter innebar den korrekta diagnosen och insättning av hydroklortiazid att alla nu är normokalemiska och ingen behöver ta Resonium, vilket ofta är förknippat med besvärande gastrointestinala biverkningar. Patient I:1 får, efter cirka 50 år, äntligen ett välreglerat blodtryck med en skräddarsydd behandling riktad mot den bakomliggande defekten.

Läs mer:
Författarintervju: 5 frågor till Mikael Oscarson