Fettleversjukdom byter namn till steatotisk leversjukdom

Läs artikeln som pdf

I och med den ökade förekomsten av övervikt, obesitas och diabetes typ 2 har fettleversjukdom blivit den vanligaste kroniska leversjukdomen i världen med en global förekomst på ca 38 procent; prevalensen är som högst i Nord- och Latinamerika och lägst i Västeuropa [1, 2]. Den ökade förekomsten av fettleversjukdom associeras ofta till länder med samtidig ökad förekomst av obesitas, diabetes typ 2 och ökad alkoholkonsumtion [3-5]. Även om förekomsten av fettlever är lägre i Sverige, cirka 23 procent [6], har man de senaste åren noterat en tydligt ökande incidens även här [7]. Risken att fettleversjukdom fortskrider till cirros är låg, och ca 3 procent utvecklar svår leversjukdom inom 20 år [8]. Men på grund av den höga prevalensen beräknas fettlever lika­fullt inom en snar framtid vara den dominerande orsaken till svår leversjukdom och levertransplantation [9], och det är redan i dag den vanligaste orsaken till primär levercancer i Sverige [10].

Nyligen har det skett en förändring av nomen­klaturen, och fettleversjukdom har bytt namn till steatotisk leversjukdom (SLD, steatotic liver disease). Därtill har man bytt namn på de etiologiska subgrupperna av SLD och adderat ytterligare en sjukdomsgrupp. 

Definitionsmässigt innebär SLD att minst 5 procent av hepatocyterna i en leverbiopsi innehåller fettvakuoler, alternativt att mer än 5 procent av levervolymen utgörs av fett vid undersökning med magnetkamera, dock utförs dessa undersökningar sällan i klinisk rutin. 

NAFLD byter namn till MASLD

Det är känt sedan decennier tillbaka att övervikt, obesitas och diabetes typ 2 är associerade med lever­steatos. Detta formaliserades dock inte förrän termen »icke-alkoholorsakad steatohepatit« (eller NASH, non-alcoholic steatohepatitis) myntades av Ludwig och kollegor 1980 [11]. Genom åren utvecklades nomen­klaturen ytterligare, och »icke-alkoholorsakad fettleversjukdom« (NAFLD, non-alcoholic fatty liver dis­ease) blev det övergripande begreppet för NASH och den lindrigare varianten »icke-alkoholorsakad fettlever« (NAFL, non-alcoholic fatty liver). Även om nomen­klaturen NAFLD/NASH/NAFL blev brett accepterad, så har man under de senaste decennierna ansett att »icke-alkoholorsakad« som term inte lyckas fånga sjukdomens etiologiska spektrum samt att orden »fatty« och »alco­holic« är potentiellt stigmatiserande. Dessutom önskades en sjukdomsterm som fokuserade på inklusionskriterier snarare än exklusion av andra etiologier. Därför valde man att initiera en process för att modifiera nomenklaturen, vilken fastslogs 2023 [12].

Namnbytet leddes av tre organisationer för leversjukdom i Europa, USA och Latinamerika och genomfördes via en modifierad delfiprocess. Genom att inkludera 236 forskare, kliniker och patientrepresentanter från 56 länder genomförde man fyra undersökningar och två avstämningar som i olika etapper, genom kvalificerad majoritet, identifierade problematiska termer i namnet (med andra ord »fatty« och »alcoholic«). Sedermera etablerades den nuvarande nomenklaturen: »non-alcoholic« byttes till »metabolic dysfunction-associated« och »fatty« byttes till »steatotic«, vilket cementerade namnet »metabolic dysfunction-associated steatotic liver dis­ease« (MASLD). Begreppet »alcoholic« har således tagits bort i den nya nomenklaturen.

Vidare ändrades »alcoholic« (i exempelvis »alcohol­ic liver disease«) till »alcohol-related«. Därutöver definierades olika tröskelvärden för alkoholkonsumtion, och man adderade kravet på minst en kardiometabol riskfaktor som ett kriterium för diagnos [12]. Benämningen »steatohepatit« (steatohepatitis) ändrades inte, men den äldre termen icke-alkoholorsakad steato­hepatit (NASH) blev i stället »metabolic dysfunction-associated steatohepatitis« (MASH, på svenska »metabolt associerad steatohepatit«). När personer med MASLD även har histologiska tecken på lobulär inflammation och nekroinflammatoriska förändringar benämns tillståndet således MASH. 

En presentation av den nya nomenklaturen återfinns i Figur 1.

Differentialdiagnostik vid steatotisk leversjukdom

För att diagnosen MASLD ska kunna fastställas krävs, utöver objektiva tecken på leversteatos, även närvaro av minst en kardiometabol riskfaktor samt frånvaro av betydande alkoholkonsumtion [13]. Om alkohol­överkonsumtionen är betydande benämns leversjukdomen i stället »alkoholrelaterad leversjukdom« (eller ALD, alcohol-related liver disease) [13]. Eftersom alko­holöverkonsumtion anses ha så stor inverkan på prognos används termen ALD oavsett förekomst av kardiometabola riskfaktorer [14]. Hos patienter med leversteatos och måttlig alkoholöverkonsumtion samt minst en kardiometabol riskfaktor benämns tillståndet i stället »metabol och alkoholrelaterad leversjukdom« (eller MetALD, metabolic dysfunction and alcohol associated/related liver disease) (Figur 2) [14].

Då SLD är ett paraplybegrepp innefattas utöver MASLD, MetALD och ALD även andra, ovanligare orsaker till leversteatos, såsom läkemedel och toxiner (exempelvis glukokortikoider och dioxin), genetiska sjukdomar (exempelvis Wilsons sjukdom) och andra kroniska leversjukdomar (exempelvis kronisk hepatit C-infektion) som kan orsaka leversteatos. Om man inte finner någon bakomliggande orsak till leversteatosen benämns tillståndet »kryptogen SLD« (Figur 1).  

Introduktion till MetALD – en helt ny sjukdomskategori

En patient med SLD och minst en kardiometabol riskfaktor bedöms ha MetALD om vederbörande dricker alkohol motsvarande mellan 20 och 50 gram per dag för kvinnor, eller mellan 30 och 60 gram per dag för män (Figur 2). Införandet av denna sjukdomskategori baseras på data som visar på en synergisk effekt av kardiometabola riskfaktorer och alkoholöverkonsumtion avseende leverrelaterade utfall (dekompensation, hepatocellulär cancer, ökad dödlighet) [15]. Därtill är det, i länder där man frekvent använder sig av direkta alkoholmarkörer (exempelvis fosfatidyletanol, PEth), tydligt att överkonsumtion föreligger hos många patienter som anamnestiskt negerar detta [16-19]. När man studerade egenrapporterad alkoholkonsumtion och PEth-värden hos patienter med leversjukdom såg man att var tredje patient som uppgivit ingen–låg alkoholkonsumtion hade höga PEth-värden (> 0,30 µmol/l) [19]. Likaså hade upp till en fjärdedel av patienterna som tidigare bedömts ha MASLD förhöjda direkta alkoholmarkörer, talande för alkoholöverkonsumtion [16].

Gränsen för överkonsumtion av alkohol är godtycklig och definieras olika i olika länder och av olika föreningar och myndigheter. Enligt de europeiska och amerikanska hepatologiska föreningarna föreligger alkoholöverkonsumtion vid SLD när denna överstiger 140 gram alkohol per vecka för kvinnor och 210 gram alkohol per vecka för män. Detta är över den riskbruksgräns som fastställts av Socialstyrelsen: 120 gram per vecka oavsett kön. Alkoholkonsumtion är vansklig att bedöma, oavsett tillgänglighet till validerade enkäter, direkta alkoholmarkörer eller anamnes. Validerade enkäter (till exempel AUDIT) har visat sig både underskatta och överskatta alkoholkonsumtion, ett mönster och en dynamik som delvis är könsberoende men även relaterad till skam. Därtill har direkta alkoholmarkörer sina begränsningar. De kan identifiera alkoholkonsumtion antingen inom ett dygn (etanol i blod eller utandningsluft), ett par dygn (etylglukuronid eller etylsulfat i urin) eller ett par veckor (PEth). Att försöka inhämta information om alkoholkonsumtion mer än ett par veckor tillbaka blir således svårt, och även om forensiska analyser av hår och naglar har utvecklats är de svåra att implementera kliniskt. Information kring tidigare alkoholkonsumtion kan teoretiskt också inhämtas genom en djupgående intervju med patienten, men med risk för bland annat minnesbias. 

Då man på senare år insett problematiken med underrapporterad alkoholkonsumtion, pågår nu ett flertal studier som inkluderar direkta alkoholmarkörer som en viktig variabel för stratifiering och uppföljning. Inom en snar framtid förväntas vi få svar på många av de frågor som finns. I dag finns dock inga definierade gränser för hur PEth ska tolkas i samband med diagnostiken. Som vägledning kan noteras att individer med upprepade värden över 0,3 µmol/l troligen konsumerar tillräckligt stora mängder alkohol för att få diagnosen ALD. Svårare är det med värden mellan 0,05 och 0,30 µmol/l; vi anser att värden över 0,05 innebär viss alkoholkonsumtion som bör kvantifieras vid en klinisk intervju på ett icke-dömande sätt. Ett flertal pågående studier försöker dock identifiera tröskelvärden baserade på PEth och andra direkta alkoholmarkörer. I nuläget rekommenderas således viss försiktighet gällande att använda specifika gränser baserade på PEth för att identifiera de olika subtyperna av SLD.

Då alkoholöverkonsumtion, liksom insulinresistens och obesitas, är en stark riskfaktor för progression av SLD till cirros bör detta identifieras tidigt för att, liksom aspekter av det metabola syndromet, behandlas. I en nyligen publicerad översiktsartikel uppskattades att patienter med MetALD hade en ca 5 gånger högre 5-årsrisk att utveckla svår leversjukdom än patienter med MASLD och normal/låg alkoholkonsumtion [20, 21]. Risken var dock allra högst för patienter med alkoholrelaterad leversjukdom (Figur 3). Det är således viktigt att understryka att alkohol är den faktor som har störst betydelse för prognosen vid SLD samt att det föreligger en synergisk effekt av alkohol i närvaro av aspekter av det metabola syndromet [15, 22, 23]. I de nationella riktlinjerna för levercirros rekommenderas att patienter med signifikant fibros (fibros­stadium 2 eller högre, motsvarande Fibroscan >8 kPa) helt avstår från alkohol, även om evidensen för detta råd är svag. Dock bör alla patienter med SLD utan signifikant fibros uppmanas att begränsa intaget av alkohol till max 10 enheter per vecka (en enhet = 12 gram ren alkohol).

Betydelse av namnändringen

Även om ändringen av nomenklaturen inte bara inneburit en modifiering av namnet, utan även en mindre ändring i definitionen, så är skillnaden mellan MASLD och NAFLD marginell. I jämförande studier där man omdefinierat patienter med NAFLD enligt kriterierna för MASLD förelåg överlappning av definitionerna hos 95–99 procent [24-26]. Således kan samtliga tidigare studier av NAFLD appliceras för den nyare definitionen MASLD. Författarna rekommenderar att »meta­bolic dysfunction-associated steatotic liver disease« på svenska benämns »metabolt associerad steatotisk leversjukdom«,  men i kontakt med patienter kan man med fördel fortsätta att använda ordet »fettlever«. 

Identifiering av leversteatos och avancerad fibros

Ultraljud är förstahandsval vid diagnos av leverstea­tos, eftersom detta även ger kompletterande dia­gnostisk information. Hos en person med stegrade aminotransferaser och samtidiga riskfaktorer för MASLD, där man uteslutit annan leversjukdom, behöver ultraljud inte utföras rutinmässigt såvida inte misstanke om annan sjukdom finns, eftersom man då kan utgå ifrån att leversteatos föreligger (se specifika riktlinjer från Svensk gastroenterologisk förening kring utredning av patologiska leverprov [27] för ytterligare detaljer). »Controlled attenuation parameter« (CAP) är en relativt ny teknik för att diagnostisera leversteatos. CAP finns tillgänglig på vissa elasto­grafimaskiner (Fibroscan). Tekniken behöver ytterligare validering, men kan vara vägledande vid misstanke om MASLD. I dagsläget finns CAP endast på ett fåtal sjukhus i Sverige. En mer exakt uppskattning av leverfett kan erhållas genom magnetkameraundersökning. Denna teknik är av värde i kliniska prövningar och experimentella studier, men är dyr och rekommenderas inte i klinisk vardag.

Tidigare har man ansett att steatos och inflammation i levern tillsammans med fibros är av vikt för att bedöma den individuella risken för progression. I dag anses dock avancerad fibros vara den starkaste (och enda histologiskt signifikanta) riskfaktorn för leverrelaterade komplikationer och förtida död bland individer med SLD [28, 29]. Därför råder det nu bred konsensus kring att den kliniskt viktigaste åtgärden är att identifiera individer med störst risk att ha, eller utveckla, avancerad fibros [13, 30]. 

Vid diagnos av SLD, eller dess tre stora undergrupper MASLD, MetALD och ALD, bör verktyget Fibros-4-index (FIB-4) (www.fib4.se) initialt användas för att bedöma risken för avancerad fibros. Vid intermediära eller höga FIB-4-värden är elastografisk bedömning (LSM, liver stiffness measurement) att föredra, antingen med VCTE (vibrationskontrollerad transient elastografi) eller ARFI-SWE (ultraljudsbaserad skjuvvågselastografi). VCTE utförs oftast av gastroenterologer med Fibroscan och remiss skickas därför till mag–tarmmedicin, medan ARFI-SWE oftast utförs av radiologer, varför remiss oftast skickas till röntgen. Vid otillförlitliga resultat med VCTE eller ARFI-SWE rekommenderas i dag enligt internationella riktlinjer användning av magnet­resonanselastografi (MRE). Dock är denna teknik dyr och experimentell och rekommenderas ej i klinisk vardag i Sverige. På senare tid har elastografi visat sig korrelera väl med histologiskt stadium av fibros och är även en adekvat prediktor för leverrelaterade utfall. Nyligen har två konsensusgrupper (Baveno VII samt WFUMB [World Federation of Ultrasound in Medicine and Biology]) enats om att LSM mätt med VCTE och SWE kan användas för att exkludera avancerad fibros, men även för att diagnostisera cirros och portal hypertension med god träffsäkerhet [31, 32]. Därtill har även de två stora föreningarna för studier av leversjukdomar, EASL (European Association for the Study of the Liver) och AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), försökt att definiera trösklar för magnet­resonanselastografi, med smärre skillnader [13, 33]. En algoritm för handläggning av SLD (i första hand MASLD, MetALD och ALD) har föreslagits och modifierats i denna artikel (Figur 4).

Behandling

Vid etablerad MASLD består nuvarande handläggning av att fokusera på, och vid behov behandla, kardiometa­bola riskfaktorer (se Figur 2) [13]. Flera studier har visat att även en mindre viktnedgång (5 procent av kroppsvikten) har effekt i form av minskad mängd fett i levern, och data antyder att en viktnedgång >10 procent av kroppsvikten även kan minska leverfibros [34]. Eftersom viktminskning visat positiv effekt på MASLD har det funnits stort intresse kring viktreducerande läkemedel [35-38]. Under 2025 publicerades ESSENCE-studien med positiva resultat av semaglutid för behandling av patienter med MASLD och samtidig signifikant/avancerad fibros [39]. Nyligen har semaglutid godkänts av amerikanska livsmedels- och läkemedels­myndigheten (FDA) men än så länge finns inget beslut från europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA).

Ett läkemedel med en helt annan mekanism än viktnedgång är resmetirom, som nyligen godkänts av både FDA och EMA. Resmetirom är en tyreoideahormonreceptor-beta-agonist och minskar mängden fett, inflammation och fibros i levern [40]. Dess roll i den framtida behandlings­arsenalen återstår dock att se, med tanke på den stora mängd läkemedel som troligtvis kommer att bli godkända inom 5 år.

Oavsett farmakologiska upptäckter vore det idealiskt om man kunde förebygga utvecklingen av övervikt och obesitas samt riskbruk av alkohol på samhällsnivå. Detta har visat sig vara svårt, såväl på samhällsnivå som för den medicinska professionen, vilket har synliggjorts av en kommission tillsatt av Lancet tillsammans med den europeiska hepatologiska föreningen (EASL) [41].

Sammanfattning

Den nya nomenklaturen för fettlever syftar till att bättre undvika stigmatiserande terminologi, och vi hoppas att den över tid accepteras av professionen. Definitionen med positiva kriterier ger en bättre koppling mellan patofysiologi och terminologi. Den nya diagnosen MetALD kommer förhoppningsvis att leda till ökad förståelse av alkoholens roll för utvecklingen av den sjukdom som tidigare bara kallades »non-alcoholic«. Dessutom hoppas vi att kunskapen om MASLD ökar hos våra kollegor som möter patienter med metabola syndromet. Detta blir särskilt viktigt inom primärvården, där majoriteten av patienterna finns. Redan i dag är primärvårdens uppdrag komplext och omfattande, och vi behöver därför tillsammans utarbeta effektiva handläggningsrutiner som inte skapar onödigt merarbete men ändå möjliggör identifiering av riskindividerna med störst nytta av uppföljning och troligen kommande farmakologisk behandling.