Hantering av interaktionen mellan rifampicin och DOAK
Vilken betydelse har interaktionen mellan apixaban och rifampicin, och hur kan den hanteras?
En patient med förmaksflimmer behandlas med apixaban (Eliquis), och man planerar att påbörja behandling med rifampicin som tuberkulosprofylax.
Rifampicin är en rifamycin och en stark inducerare av bland annat cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och P-glykoprotein (P-gp) [1]. Då apixaban är ett substrat för CYP3A4 och P-gp [2] kan rifampicin ge minskade koncentrationer och potentiellt försämrad effekt av apixaban. Rivaroxaban kan påverkas på samma sätt, medan övriga direktverkande orala antikoagulantia (DOAK), edoxaban och dabigatran, endast förväntas påverkas via P-gp-induktion [3].
Apixabans produktresumé rekommenderar försiktighet vid samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare [2]. Europeiska riktlinjer anger att samtidig behandling med rifampicin och apixaban, rivaroxaban eller dabigatran är kontraindicerad. För edoxaban rekommenderas försiktighet [3]. Enligt Janusmed Interaktioner minskar rifampicin exponeringen för dabigatran med cirka 65 procent och för apixaban och rivaroxaban med cirka 50 procent. För edoxaban minskar exponeringen med 34 procent, men samtidigt ökar exponeringen för edoxabans aktiva metaboliter. Nettoeffekten vid samtidig behandling är därför okänd, och försiktighet rekommenderas [4].
Om det bedöms kliniskt lämpligt kan rifabutin, en rifamycin med svagare CY3A4- och P-gp-induktion, väljas i stället för rifampicin [5, 6]. Rifabutin har beskrivits som ett alternativ till rifampicin vid interaktionsproblematik [4, 6, 7]. En systematisk översikt lyfter fram dabigatran och edoxaban som potentiellt mer lämpliga än apixaban och rivaroxaban vid kombination med rifabutin. I en studie gav rifabutin en minskning av dabigatranexponeringen med 20 procent [6]. En fallrapport beskriver dock djup ventrombos hos en patient under samtidig behandling med edoxaban och rifabutin, och interaktion bedömdes kunna vara orsaken [8].
För att få en uppfattning om interaktionens konsekvenser rekommenderas dalkoncentrationsmätning av DOAK före, samt 1 gång per vecka i 2–3 veckor efter insättning av en rifamycin, då det tar tid innan induktionen får fullt genomslag [1, 9]. För DOAK saknas dock säkra gränser för att bedöma vilka koncentrationer som förväntas ge tillräcklig effekt.
Ett annat alternativ, om kliniskt lämpligt, är att använda warfarin i stället för DOAK. Warfarin metaboliseras framför allt av CYP2C9, med bidrag av CYP1A2 och CYP3A4 [10]. Warfarinexponeringen förväntas också minska vid behandling med rifampicin, men effekten kan följas med täta PK(INR)-kontroller och dosjusteringar vid behov göras med ledning av dessa. Även warfarin förväntas påverkas i lägre grad av rifabutin än av rifampicin. I en fallrapport byttes rifampicin till rifabutin hos en warfarinbehandlad patient där terapeutiskt PK(INR) efter bytet kunde nås med lägre warfarindoser än vad som vanligen krävs vid behandling med rifampicin [11].
Om dosen av DOAK eller warfarin ökas för att parera en induktion är det viktigt att vid utsättning av induceraren vara beredd att successivt justera tillbaka dosen. Den inducerande effekten kan kvarstå i flera veckor efter utsättning, varför monitorering av effekt och koncentrationer är viktig även under denna period.
Sammanfattning. Rifampicin interagerar med apixaban och övriga DOAK, med risk för försämrad antikoagulation. Interaktionsrisken bedöms vara lägre med rifabutin. Dabigatran och edoxaban har ur interaktionssynpunkt föreslagits vara att föredra vid rifabutinbehandling. Ett alternativ till DOAK är warfarin, som förvisso också interagerar med rifampicin, men vars effekt kan styras med ledning av PK(INR). Också warfarin förväntas påverkas i lägre grad av rifabutin.
Vid behandling med DOAK och en rifamycin rekommenderas koncentrationsmätning före och efter insättning. Dock kan koncentrationsmätning inte till fullo värdera DOAK-effekten. Även vid utsättning av induceraren är det viktigt att ta hänsyn till (den avtagande) induktionen, både för warfarin och DOAK.
