Livshotande tillstånd vid överdos av antidepressiva läkemedel

Läs artikel som pdf

Årligen dör cirka 1 200 individer på grund av suicid i Sverige. Omkring 25 procent av dessa dödsfall orsakas av avsiktliga läkemedels- eller narkotikaöverdoser. 

Giftinformationscentralen (GIC) mottar varje år ­cirka 25 000 samtal från sjukvården gällande för­giftningar i självskadande syfte. Huvudparten av dessa frågor handlar om läkemedelsöverdoser. 

De flesta förgiftningsdödsfall inträffar utanför sjukhus, medan merparten av patienterna som får vård i tid överlever [1]. Vid allvarliga förgiftningar blir vården dock resurs- och tidskrävande, och i ­enstaka fall går inte livet att rädda, trots massiva vård­insatser.

I detta sammanhang har antidepressiva läkemedel en särställning. Å ena sidan har de inneburit en revolution för patienter med svår depression, med förbättrad livskvalitet och ökad överlevnad. Å andra sidan innebär behandlingen att potentiellt suicidbenägna människor får tillgång till preparat som kan användas i självskadesyfte [2]. Olika substanser har olika riskprofil. Risken för fullbordade suicid har visats vara hög­re vid överdoser med de äldre tricykliska antidepressiva än med serotoninåterupptagshämmare (SSRI), vilket är en delförklaring till det stora genomslaget för de senare sedan de introducerades under 1980-talet [3-5].

Här presenteras en genomgång av överdoser med antidepressiva och ett försök att identifiera substanser som ger upphov till svåra förgiftningstillstånd ­eller död i en modern svensk kontext. 

Metod

Material gällande överdoser med antidepressiva från GIC och Rättsmedicinalverket (RMV) analyserades. Från Socialstyrelsens stati­stikdatabas för läkemedel [6] hämtades uppgifter om förskrivning för de olika substanserna (antal individer som någon gång under året hämtat ut recept på substansen per 1 000 invånare).

Samtliga kontakter från sjukvården till GIC under år 2019 gällande förgiftningar med antidepressiva läkemedel i självskadande syfte identifierades retrospektivt i GIC:s interna journalsystem. En bedömning baserad på uppgivet intag (uppgifter inhämtade från patient, anhörig eller ambulanspersonal) samt uppkomna symtom genomfördes. Fall där en enskild anti­depressiv substans bedömdes utgöra det huvudsakliga förgiftningsmedlet inkluderades. Fall där data var otillräckliga/ofullständiga för bedömning exkluderades. Fall som gällde intag av så ringa mängd att inga förgiftningssymtom var att förvänta (där den intagna överdosen inte överskred en maximal dubbel dygnsdos) exkluderades. 

För inkluderade fall gjordes en skattning av allvarlighetsgraden med skattningsinstrumentet PSS (Poison severity score ) [7]. 3 poäng eller mer klassades som allvarliga förgiftningsfall, vilket innebär före­komst av symtom som kan innebära risk för livet, såsom djup medvetslöshet, upprepade kramper eller cirkulationspåverkan. För varje antidepressiv substans (ATC-kod N06A) beräknades därefter andelen allvarliga förgiftningar (allvarliga förgiftningar/totalt antal förgiftningar). Vidare skapades ett riskindex för respektive substans genom att jämföra antalet allvarliga förgiftningsfall med förskrivningsfrekvens (allvarliga förgiftningar/antal behandlade per 1 000 invånare). 

En genomgång av RMV:s databas över dödsfall år 2019 genomfördes, och fall där rättsläkaren angett förgiftning som dödsorsak och suicid som dödssätt analyserades. Med ledning av uppgifter i dödsorsaks­intyget och rättstoxikologiska analysresultat identifierades fall där antidepressiva läkemedel bedömts ha bidragit till dödsfallet, ensamma eller i kombination med andra substanser. Antal dödsfall per substans jämfördes med det totala antalet orsakade av överdoser med antidepressiva (antal fall per substans/totalt antal suiciddödsfall med antidepressiva). Ett suicid­dödlighetsindex beräknades för varje substans (antal suiciddödsfall där substansen bedömts som bidragande/antal behandlade per 1 000 invånare).   

De två olika datakällorna (GIC och RMV) beskrivs i Fakta 1.

Resultat

Förskrivningsmönstret för olika antidepressiva läkemedel presenteras i Tabell 1. 

GIC-data: År 2019 rådfrågades GIC om totalt 1 322 enskilda sjukhusfall gällande förgiftningar i självskadesyfte med antidepressiva, varav 90,6 procent (n = 1 198) inkluderades. Kvinnor utgjorde 73,4 procent. Hos 61,5 procent förekom ytterligare substanser jämte det huvudsakliga förgiftningsmedlet. Totalt 8,4 procent (n = 101) av fallen bedömdes som allvarliga förgiftningsfall (PSS ≥3). Inga dödsfall förekom i materialet.

Det vanligaste förgiftningsmedlet var sertralin, följt av venlafaxin och bupropion. Amitriptylin, klomipramin, venlafaxin och bupropion var de substanser som hade högst andel allvarliga förgiftningsfall (Tabell 2). Substanser där det totala antalet fall var <20 under året (vortioxetin, paroxetin, mianserin, fluvoxamin, ­moklobemid, nortriptylin, reboxetin, agomelatin) presenteras inte. Inget tillbud med dessa substanser ­bedömdes som allvarligt.

Högst riskindex, det vill säga allvarliga förgiftnings­fall i förhållande till förskrivning för respektive substans, hade klomipramin, följt av bupropion, venlafaxin och amitriptylin (Tabell 2).

RMV-data: År 2019 gjorde RMV bedömningen att förgiftning orsakat 837 dödsfall. I 144 av dessa fall bedömdes antidepressiva ha utgjort den huvudsakliga dödsorsaken eller ha bidragit till dödsfallet, varav 81 fall (56 procent) bedömdes ha suicid som dödssätt. Bland suicidfallen var 72 procent kvinnor. Högst suicid­dödlighetsindex, det vill säga dödsfall i förhållande till förskrivning av respektive substans, hade klomipramin, följt av venlafaxin, bupropion, fluoxetin och amitriptylin (Tabell 3).

Diskussion

Fyra substanser utmärkte sig vid analysen av GIC:s material från 2019: klomipramin, bupropion, venlafaxin och amitriptylin (härefter benämnda »GIC-listan«). Dessa substanser ledde till en större andel allvarliga förgiftningar och hade ett högre riskindex än övriga antidepressiva. Amitriptylin intar en särställning som den substans som orsakar högst andel allvarliga förgiftningsfall per totalt antal förgiftningar. Amitriptylin får dock ett klart lägre riskindex (andel allvarliga förgiftningar i förhållande till förskrivning) än övriga substanser på GIC-listan. Detta beror troligen på att amitriptylin även förskrivs på andra indikationer än depression, till exempel neuropatisk smärta, spänningshuvudvärk och migränprofylax; patientpopulationer där suicid­risken kan förmodas vara lägre.

Tricykliska antidepressiva (till exempel amitriptylin och klomipramin) är sedan länge välkända för att orsaka svårbehandlade förgiftningstillstånd vid överdosering och för att ge upphov till en ökad risk för suicid jämfört med SSRI [3, 4, 8, 9]. Under senare år har samma mönster beskrivits även för venlafaxin (en serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare) och bupropion (en dopamin- och noradrenalinåterupptagshämmare) [9-11]. Den föreliggande studien visar att dessa erfarenheter även gäller i en svensk kontext.

De olika risksubstanserna (GIC-listan) har vid överdos överlappande symtombilder med medvetande­sänkning, epileptiska kramper samt risk för allvarlig hjärtpåverkan med arytmier och/eller hjärtsvikt, även om de toxiska verkningsmekanismerna och den medicinska handläggningen vid överdos skiljer sig mellan preparaten i viktiga avseenden. Samtliga substanser på GIC-listan kan ge upphov till allvarliga symtom med behov av intensivvård redan vid intag av ett ­relativt litet antal tabletter (15–30 stycken), och större överdoser kan medföra en dödlig utgång trots massiva sjukvårdsinsatser [12]. Medvetandepåverkan och kramper kan uppkomma vid intag av stora doser (som regel >30 tabletter) även hos övriga antidepressiva substanser, men cirkulationspåverkan är sällsynt för antidepressiva utanför GIC-listan.

Citalopram intar en intermediärställning. Substansen identifierades inte som en särskild risksubstans i den aktuella studien (vare sig i GIC:s eller i RMV:s material), men kan i sällsynta fall ge upphov till ventrikeltakykardi (torsade des pointes) och har tidigare beskrivits ha högre toxicitet än övriga SSRI [13]. Två av de allvarliga överdosfallen i GIC:s material var förgiftningar med citalopram som utvecklade torsade de pointes. 

Substanserna i GIC-listan, klomipramin, amitrip­tylin, venlafaxin och bupropion, är överrepresenterade i förhållande till förskrivningsfrekvensen även i RMV:s dödsfallsmaterial. I GIC:s material är skillnaden i riskindex betydligt större mellan substanserna i GIC-listan och övriga preparat än i RMV:s material, som uppvisar en mindre spridning i suiciddödlighetsindex (se Tabell 1 och 2). Hos GIC står preparaten i GIC-listan för hela 77 procent av de allvarliga förgiftningarna, medan de hos RMV är involverade i som mest 46 procent av överdos­dödsfallen (andelen kan inte säkert beräknas eftersom flera substanser kan förekomma vid de enstaka dödsfallen). Hos RMV får också fluoxetin (ett SSRI-preparat) ett högt dödlighetsindex, medan denna substans hos GIC har ett lågt riskindex och inte gav upphov till allvarlig förgiftning i mer än enstaka fall. Det är möjligt att dessa diskrepanser mellan materialen från GIC och RMV delvis förklaras av skademekanismer som fått ett större genomslag i samband med de förgiftningar som lett till döden, eftersom majoriteten av dessa inträffat utanför sjukhus. Medvetslöshet är en vanlig konsekvens vid blandintoxikationer (med alkohol, läkemedel och/eller narkotika) och kan medföra risk för uppkomst av hypoxi. En varierande grad av intoxikation med andra preparat än antidepressiva förelåg i majoriteten av förgiftningsfallen i det aktuella materialet, såväl hos GIC som hos RMV. På sjukhus, där »GIC-fallen« vårdades, kan ofri luftväg och aspiration av maginnehåll till luftvägarna i princip alltid undvikas, ibland genom en så enkel åtgärd som att lägga patienten i framstupa sidoläge. Utanför sjukhus, där nästan samtliga dödsfall i RMV:s material inträffade, innebär en ofri luftväg alltid omedelbar livsfara.

Den aktuella studien har flera begränsningar. Den förmodade förgiftningssubstansen i GIC-materialet har bara i undantagsfall verifierats med serumkoncentrationer. Det finns rimligen också ett mörkertal med fall där sjukvården inte kontaktat GIC. Det är dock en väl etablerad rutin inom svensk sjukvård att kontakta GIC vid förgiftningsfall, så bortfallet torde vara litet, i synnerhet gällande de allvarliga fal­len (se Fakta 2). Ytterligare en begränsning är att risk­värderingen är gjord via uppgifter i GIC:s journalsystem och att fullständiga journalhandlingar från sjukvården ej inhämtats. Tillförlitligheten i RMV:s material begränsas av att antalet dödsfall är relativt litet (»the law of small numbers«) och att endast dödsfall som genomgått en rättsmedicinsk undersökning finns med. Vi bedömer att materialet trots detta ger en god bild av riskprofilen hos olika antidepressiva substanser. 

År 2019 hämtade drygt 10 procent av Sveriges befolkning ut antidepressiva de fått förskrivna på recept [6]. Dessa läkemedel kan öka livskvaliteten och vara livräddande vid depression, men kan också med­föra livshotande eller dödlig förgiftning vid överdosering. I det senare avseendet är olika antidepressiva inte ekvivalenta, vilket tidigare visats i internationella studier och nu befästs i det aktuella materialet. Skillnaden i toxisk profil mellan substanserna, framför allt den påtagligt ökade toxiciteten hos GIC-listan, är något som alla förskrivande läkare måste vara medvetna om, och hänsyn till toxikologiska aspekter blir särskilt viktig i en tid när behandling med anti­depressiva närmast utgör en mänsklig normal­erfarenhet. GIC-listan består av substanser som inte rekommenderas som första­handsbehandling vid ­depression, en praxis som den aktuella studien visar att det finns starka toxikologiska skäl att hålla fast vid. Det är ett olyckligt men ofrånkomligt faktum att de patienter som kan ha klinisk indikation för preparat ur GIC-listan ofta lider av svårare och mera svårbehandlade depressionstillstånd, i många fall med ökad suicidrisk. Dessa patienter har mycket att vinna på åtgärder för att aktivt begränsa volymen tabletter patienten har tillgång till vid ett givet tillfälle. I fall där risken bedöms ökad kan förskrivare välja mindre förpacknings­storlekar och ange tidsintervall mellan uttag samt överväga någon form av tablettutdelning.