Gikt är den vanligaste inflammatoriska ledsjukdomen, och den är mest utbredd hos män. Prevalensen i Sverige är omkring 2 procent, jämfört med USA där den är 3,9 procent [1]. Wertheimer et al visade att personer i arbetsför ålder med gikt hade 5 fler sjukdagar och konsumerade sjukvård för 3 038 USD mer årligen än individer utan gikt [2]. Sjukdomen beror på att en hög nivå av urat i serum leder till utfällning av natriumurat i ledvätskan, vilket i sin tur utlöser en främmandekroppreaktion och artrit. De klassiska riskfaktorerna är stort alkoholintag, purinrik föda som rött kött samt hög kroppsvikt.
Diagnostiken är oftast klinisk, ibland med tillägg av laboratorieanalyser och eventuellt ledvätskeanalys. Läkemedelsverket rekommenderar uratsänkande behandling efter minst 1 giktepisod och serumurat >480 μmol/l, uratsten eller tofi. Behandlingsmålet är serumurat under 360 μmol/l, utom vid förekomst av tofi, då målet är under 300 μmol/l. Begreppet »hyperurikemi« innebär förhöjda uratvärden utan gikt och definieras i studier oftast som >416 μmol/l [3–5]. De vanligaste samtidiga sjukdomarna är hypertoni och kronisk njursvikt. År 2008 hade 74 procent av patienterna med gikt i USA även hypertoni och 71 procent kronisk njursvikt i stadium 2 eller svårare [1]. En systematisk översikt av Weihr et al från 2003 visar att hyperurikemi är en oberoende riskfaktor för hypertoni [6].
Vissa blodtryckssänkande mediciner har visat sig höja uratnivåerna i blodet; mest utmärkande är grupperna betablockerare och tiaziddiuretika. Losartan och gruppen kalciumflödeshämmare sänker däremot uratnivåerna [7]. Även de glukosuriska SGLT2-hämmarna har visat sig ha en uratsänkande effekt. Tre olika studier visar på en minskning i storleksordningen 24–59 μmol/l [8–10]. Losartan är en typ av angiotensinreceptorblockerare, en läkemedelsgrupp som hämmar effekten av det potent kärlsammandragande peptidhormonet angiotensin II. Det sker genom att den efferenta arteriolen i njurarna dilateras, och på så vis sänks njurfiltrationen och blodtrycket. Losartans sänkning av urat beror till stor del på hämning av URAT1-transportören i njuren [11] som minskar reabsorptionen av urat. Följden blir kraftigt ökad urinexkretion och även sänkt uratnivå i blod hos friska individer [12, 13]. Att losartan sänker serumurat har visats tidigare, men hur stor sänkningen är finns inte tydligt sammanställt.
Läkemedelsverket och det nationella kunskapsstödet såväl som amerikanska reumatologers riktlinjer är samstämmiga kring akutbehandling av gikt, där COX-hämmare, kolkicin eller kortison (peroralt eller intraartikulärt) alla har sin plats. Som uratsänkande behandling vid förhöjt serumurat, för att minska risken för nya giktattacker, rekommenderas i första hand xantinoxidashämmare. Läkemedelsverket nämner amlodipin, atorvastatin och losartan som läkemedel med uratsänkande egenskaper (dessa har dock inte indikationen gikt). Amerikanska reumatologer förordar losartan »off label« som tillägg till annan behandling vid refraktär gikt [4]. Internetmedicin.se föreslår byte till losartan som blodtryckssänkande läkemedel hos patienter med gikt. Det väckte idén till den här översikten. Men hur stor effekt på uratnivåerna kan man förvänta sig av losartan? Kan man klara sig utan annan uratsänkande behandling och på så sätt minska läkemedelsbördan för patienten? Ger högre dos större effekt?
Metod
För att besvara frågorna genomfördes en litteraturöversikt genom sökning i Pubmed enligt fördefinierad PICO (population, intervention, comparison, outcome):
- P. Personer med hyperurikemi och/eller hypertoni respektive hjärtsvikt.
- I. Behandling med losartan.
- C. Ingen behandling.
- O. Uratsänkande effekt mätt i blodet (S-urat).
Inklusionskriterier definierades enligt ovan, och en sökning genomfördes med både MeSH-termer och title/abstract som framgår av Tabell 1 och flödesschema i Figur 1. Artiklar som var äldre än 10 år, ej skrivna på engelska eller gällde studier på annat än människor exkluderades. Vidare hittades 2 artiklar via citering i en artikel samt relaterade publiceringar, varav 1 inkluderades i denna litteraturöversikt. Av de 6 relevanta artiklar som valdes ut är 2 randomiserade kontrollerade studier [14, 15], 2 icke randomiserade interventionsstudier [3, 16] och 2 systematiska översikter [5, 17]; de beskrivs översiktligt i Tabell 2. De utvalda artiklarna granskades beträffande risk för snedvridning av resultat (bias) samt evidensstyrka med hjälp av SBU:s granskningsmallar. De artiklar som ingår i de systematiska översikterna har också granskats individuellt, men bedömning av risk för bias och av resultatens evidensstyrka presenteras här för de systematiska översikterna.
Resultat
Beskrivning av de ingående artiklarna
Castilla-Ojo et al [15] genomförde en dubbelblindad randomiserad studie 2023 på 55 vuxna med hypertoni som baseras på tidigare ej analyserade data insamlade mellan 1994 och 1996 [18]. Interventionen var losartan med eller utan blodtryckssänkande kost, så kallad DASH-diet (dietary approaches to stop hypertension). Losartanbehandlingen var upplagd som en överkorsningsstudie med 4 veckors aktiv behandling följd av 4 veckor med placebo eller vice versa. Vi har bedömt att studien är av hög kvalitet med låg risk för bias. Utfallsmåttet i studien är förändring av serumuratnivån, och vi ansåg därmed att den passade väl in i vår översikt.
En annan dubbelblindad randomiserad studie av Ferreeira et al [14] från 2023 studerade effekten på serumurat av behandling med olika doser av losartan. Grupperna fick 50 respektive 150 mg losartan och bestod av totalt 3 834 patienter med hjärtsvikt (ejektionsfraktion ≤40 procent) och intolerans mot ACE-hämmare. De redovisade resultaten är skillnad mellan grupperna. Förändring från baslinjevärdena för respektive grupp redovisas som en graf. Resultatet är justerat för behandling med loopdiuretika, mineralkortikoidreceptorantagonist och betablockerare. Hänsyn har inte tagits till pågående behandling med tiaziddiuretika, annan blodtryckssänkande medicinering eller uratsänkande behandling, vilket förstås kan påverka resultatet. Efter randomiseringsprocessen har man inte följt upp eventuella läkemedelsförändringar. Därför bedömer vi risken för bias som måttlig, men trots dessa brister bedömer vi ändå studien som relevant på grund av den stora studiepopulationen och det unika i att jämföra två olika styrkor av losartan.
I en icke randomiserad interventionsstudie av Sun et al [3] från 2015 studerades olika genetiska varianter av URAT1-transportören och deras inverkan på losartans uratsänkande effekt. Studiepopulationen bestod av 101 patienter med hypertoni. Som sekundärt utfallsmått diskuterades losartans uratsänkande effekt på hela gruppen, vilket är relevant för vår översikt. Vi bedömer också studien som välgjord med låg risk för bias.
I en icke randomiserad interventionsstudie av Srinivas et al [16] studerades effekten av losartanbehandling på serumuratnivåerna hos 120 patienter med hypertoni och förhöjda uratvärden. Dock finns felaktigheter i både referenshantering och grafer. Bortfall nämns inte alls, och det saknas fullständig beskrivning av inklusions- och exklusionskriterierna. Därmed bedömer vi risken för bias som hög. Vi har ändå bedömt resultatet av studien, det vill säga förändringen i uratvärden vid losartanbehandling, som intressant och därför valt att ta med den i vår översikt.
I en systematisk översikt av Wolff et al [5] från 2015 granskas 8 artiklar från litteratursökning mellan 1946 och 2015. Det saknas dock flödesschema kring inklusions- och exklusionskriterierna, och de ingående artiklarnas kvalitet bedömdes ej på ett systematiskt sätt. Vissa fel i resultaten noterades också av bland annat Wurzner et al. Därför har vi bedömt risken för bias som måttlig. Fyra av de ingående artiklarna, som alla är RCT-studier, påvisade en förändring av serumuratnivån efter losartanbehandling och är därför intressanta för den här översikten.
En översikt av Sutton Burke et al [17] från 2020 tar vid där Wolff et al [5] slutar. Den inkluderar 8 artiklar fram till 2019 som ej fanns med i tidigare översikt [5]. Vi har bedömt risken för bias som låg, och översikten bedöms vara välgjord. Tre av de ingående artiklarna, som alla är RCT-studier, påvisar förändring av serumurat efter losartanbehandling och är därmed intressanta för denna översikt.
Sammanvägning av resultaten
I de inkluderade artiklarna rapporterades totalt 10 utfall i form av uratvärde efter intervention med losartan, vilket framgår av Tabell 3. De ingående artiklarna, med undantag för en interventionsstudie, bedöms vara av god kvalitet, och risken för snedvridning bedömdes som låg till måttlig. De extraherade resultaten från de två översikterna kommer dessutom alla från RCT-studier. Av de 10 extraherade utfallen visar 9 på signifikant sänkt serumuratnivå, och det är endast 1 artikel som inte påvisar en signifikant skillnad mellan grupperna. De faktiska värdena varierar dock, och det gör också interventionstiden. Studien av Ferreira et al [14] sticker ut på det viset att utfallsmåttet är skillnaden emellan låg och hög dos losartan. Resultaten visar att uratnivåerna sjunker kraftigt redan efter 4 veckors behandling med bägge styrkorna, men med en signifikant större sänkning med den högre dosen losartan.
Sammanfattningsvis bedöms evidensstyrkan för losartans uratsänkande effekt som hög. Den faktiska sänkningen redovisas grafiskt i Figur 2. Det finns några avvikande värden, men majoriteten av studierna visar en sänkning på 20–60 µmol/l, och större sänkning vid längre interventionstid, samtidigt som Ferreria et al [14] visar att högre dos av losartan ger högre effekt.
Diskussion
Den här översikten visar på samma sätt som tidigare studier [12, 13] att losartan har en uratsänkande effekt. Samstämmigheten av resultaten i de studier som gåtts igenom är hög. Endast 1 av artiklarna [19] från översikten av Sutton Burke et al [17] påvisade ingen signifikant skillnad i serumuratvärdena vid losartanbehandling. Den påvisade däremot en signifikant ökning av urinutsöndringen av urat.
Även om de ingående artiklarna i denna litteraturgenomgång rapporterar uratsänkande effekt är det mest intressanta utfallet den faktiska minskningen av giktattacker. Detta har undersökts av Ferrerira et al [14], där förekomsten av giktattacker jämfördes vid 50 mg respektive 150 mg daglig behandling med losartan, men dock inte med en obehandlad grupp. Där kunde man inte se någon skillnad mellan grupperna. Förekomsten av giktattacker undersöktes också i en stor fall–kontrollstudie av Choi et al från 2012 [7]. Där jämfördes incidensen av giktattacker hos nästan 25 000 personer med hypertoni med 50 000 kontroller, och man fann lägre incidens av giktattacker vid behandling med losartan i jämförelse med andra blodtryckssänkande läkemedel. Detta talar för att losartan, förutom att sänka uratnivåerna, även minskar förekomsten av giktskov.
Skillnad i ålder, urval och interventionstid i de studier som gåtts igenom innebär olika risk för bias. Castilla-Ojo et al studerar personer med hypertoni oberoende av uratnivåer [15], Ferrerira et al studerar patienter med hjärtsvikt oberoende av hypertoni och uratnivåer [14], och de 4 andra inkluderar framför allt personer med hypertoni och gikt eller hyperurikemi. Detta kan påverka och till viss del förklara skillnader i resultat. Castilla-Ojo et al [15] har en placebogrupp som kontroll, medan övriga studier jämför med baslinjevärdena av serumurat.
Serumuratnivåer kan också påverkas av individen själv, till exempel genom att hen ändrar sin kost och/eller går ned i vikt. Det har Castilla-Ojo et al beaktat genom placebobehandling och överkorsningsdesign. Castilla-Ojo et al visar också större uratsänkande effekt om man är yngre än 60 år, oberoende av uratnivåer. Detta förmodas bero på högre enzymaktivitet i cytokrom p450-systemet och bättre glomerulär filtration. Würzner et al och Ferreira et al har rapporterat en större uratsänkande effekt vid högre ursprungsvärde av urat [14, 20]. Det är delvis förväntat hos dem med ovanligt höga värden, men ett möjligt samband som kan motivera användningen av losartan.
Srinivas et al [16] visar tydligt större effekt med längre interventionstid, medan Ferrerira et al [14] visar snabb bestående effekt efter 4 veckor samt en signifikant större uratsänkande effekt med en högre dos losartan (150 mg). Å andra sidan påvisade Würzner et al [20] ingen skillnad vid dosering 50 mg 2 gånger om dagen jämfört med 50 mg 1 gång om dagen. Det var dock en liten studiepopulation, endast 16 personer. Sun et al [3] visar att olika genetiska varianter av URAT1-transportören kan ha stor inverkan på losartans uratsänkande effekt. Att analysera genetisk variation är inte möjligt i kliniken, men vetskap om att det finns en stor genetisk variation i losartans uratsänkande effekt kan vara vägledande.
Att jämföra resultatet av studier som inte utförts identiskt kräver eftertanke, men graden av samstämmighet mellan artiklarna och att de har sitt ursprung ifrån spridda delar av världen talar dock ändå för en god generaliserbarhet.
Slutsats
Resultaten i den här översikten kan utnyttjas som vägledning vid val av läkemedel till patienter med hypertoni och gikt. Baserat på de granskade studierna finns stark evidens för att losartan utöver blodtryckssänkande effekt även sänker urat i blodet. Behandling med losartan sänker serumurat med i medeltal 50 (14–120) µmol/l, vilket dock inte räcker som enda uratsänkande behandling för de flesta patienter med gikt. Losartan kan dock utgöra en del av en kombinationsbehandling till patienter med samtidig hypertoni eller hjärtsvikt eller med refraktär sjukdom.
