Svår methemoglobinemi hos ­patient med pneumokocksepsis 

Läs artikeln som pdf

Methemoglobinemi karakteriseras av vävnadshypoxi med normalt partialtryck av syre i blodet (PaO₂). Tillståndet uppstår när den vanligtvis divalenta järnjonen Fe²⁺ i hemoglobin (Hb) oxideras till en trivalent, Fe³⁺. Den oxiderade järnjonen kan inte binda syre, vilket ger upphov till en funktionell anemi [1-3]. Då methemoglobin (MetHb) absorberar ljus vid två våglängder, ses felaktiga saturationsvärden kring 85 procent vid vanlig pulsoximetri, oberoende av MetHb-­nivå [3]. Oxiderade järnjoner ger blodet en karakteristisk chokladbrun färg. Kliniskt uppvisar patienterna typiska symtom i form av cyanos och dyspné, som i avancerade fall progredierar till svår acidos, kramper och koma.

Det finns medfödda tillstånd med methemoglobinemi, men vanligast är att den orsakas av oxiderande läkemedel och vissa miljöfaktorer. Typiska läkemedel som kan orsaka methemoglobinemi är till exempel sulfonamidantibiotika, dapson, inhalerad kvävemonoxid (NO), lokalanestetika av amidtyp samt nitrater och nitriter [2, 3]. 

Normala nivåer av MetHb i blodet ligger kring 1  procent av den totala Hb-koncentrationen. Vanligtvis arbetar MetHb-reducerande enzymer för att upprätthålla en låg MetHb-nivå i blodet. Brist i dessa enzymsystem leder till överproduktion av MetHb, till exempel vid glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist. Symtomgivande methemoglobinemi (ofta >20–30 procent) behandlas med metylenblått 1–2 mg/kg. Vid behov kan dosen upprepas upp till en maximal dos om 7 mg/kg/dygn.

Här presenterar vi en patient med fulminant pneumokocksepsis där omätbart höga nivåer av MetHb regis­trerades i blodet.  

Fallbeskrivning

En 80-årig väsentligen frisk, aktiv och medicinfri kvinna sökte akutmottagningen med 4 dagars anamnes på feber, diarré och kräkningar som aggraverats. Dagen före insjuknandet mottog hon sin sjätte covid-vaccination. Patienten var sedan några år friskförklarad från en urinblåsecancer. 

Kort efter ankomst till akutmottagningen blev patienten medvetslös. Hon undersöktes av medicinläkare, som konstaterade stabila vitala värden men en hypoglykemi på 0,4 mmol/l samt metabol acidos med pH 7,12 och laktat 16,4 mmol/l. Man påbörjade intravenös vätskeresuscitering med Ringer-acetat samt gav upprepade bolusdoser av 30-procentig glukoslösning, varefter patienten vaknade till. 

Narkosläkare larmades, och vid dennes ankomst var patienten afebril, vaken och adekvat, men takypnoisk. Extremiteterna var marmorerade och hudkostymen uppvisade nedsatt turgor. Saturationen (SpO₂) visade 80–85 procent med dålig pulsoximetrikurva, trots 15 liter syrgas på reservoarmask. Auskultatoriskt hördes krepitationer motsvarande vänster lunga basalt. Cirkulatoriskt var patienten normotensiv med en sinustakykardi på 118/min. En förnyad artärblodgas­analys på akutmottagningen visade förvärrad metabol acidos med sjunkande pH 7,09 och laktat >17 mmol/l. Man konstaterade en stor diskrepans mellan partialtryck av syre i blod (14,6 kPa) och uppmätt saturation (80–85 procent).

Patienten rundodlades och fick antibiotika i form av 4 g piperacillin–tazobaktam iv innan hon överflyttades till intensivvårdsavdelningen (Iva).

Kort efter ankomst till Iva skedde en allmän drastisk försämring. Patienten blev tilltagande orolig och medvetandepåverkad. Trots högflödesgrimma med FiO₂ 1,0 visade pulsoximetrin fortsatt dålig kurva, med SpO₂ 85 procent. Cirkulationen sviktade med fallande blodtryck till 70/40 mmHg och tilltagande takykardi, 140/min. Marmoreringen tilltog mot ljumsknivå liksom på händer och fingrar. Näsan och läpparna blev kraftigt cyanotiska. Utöver pågående vätskebehandling startade man katekolamininfusion med noradrenalin i hög dos. När artärkateter anlades noterades rostfärgat blod, och en artärblodgasanalys bekräftade MetHb 28,3 procent, sjunkande pH 7,1, laktat >17 mmol/l och hypoglykemi 1,0 mmol/l. De venösa ankomstproven visade CRP 305 mg/l, Hb 107 mmol/l, TPK 46 × 10⁹ E/l; APTT 104 s, INR 1,5, kreatinin 508 µmol/l och kraftigt förhöjda transaminaser. Toraxröntgen visade förtätning i vänster underlob och breddökad hjärtskugga (Figur 1).

Fortlöpande kontakt togs med Giftinformationscent­ralen angående den oförklarligt höga MetHb-nivån. De förordade behandling med antidoten metylenblått, varpå man initialt gav metyltionin 5 mg/ml 50 mg iv. Förnyad artärblodgasanalys efter behandling med metyl­enblått visade MetHb över mätbar gräns, det vill säga  >30 procent, samt förvärrad acidos, pH 7,01. Man administrerade därefter en fördubblad dos metyltionin 100 mg iv utan effekt på MetHb, som fortsatt var >30 procent, och fallande pH 6,93 (Tabell 1).

Trots omfattande behandlingsinsatser avled patienten drygt 3 timmar efter ankomst till sjukhus i bilden av en fulminant terapiresistent septisk chock. I blododlingen växte snabbt (inom 60 minuter) Streptococcus pneumoniae fram i samtliga flaskor. Pneumokockantigen påvisades också i urinen.

Med anledning av det snabba och delvis oklara förloppet togs kontakt med polis, som beslutade om rättsmedicinsk obduktion. Obduktionsrapporten från rättsmedicinska enheten i Linköping beskrev vätskestockade underlober i lungan, mest uttalat på vänster sida, där det även sågs småprickiga punktformade blödningar på lungsäcksbladen. Spritt över kroppen sågs småprickiga blödningar, som vid petekial hudblödning. Mikroskopiskt beskrevs intravaskulär fibrinutfällning, med flera områden övergående till komplett mikrotrombotisering. I snitt från lungorna sågs också alveolärt ödem och tecken på akut inflammation med neutrofila granulocyter. Det förelåg inga fynd talande för akut bakteriell meningit; således en bild av akut lunginflammation och huvudsakligt engagemang av vänster lunga med åtföljande sepsis och systemisk påverkan med disseminerad intravasal ­koagulation. 

Den rättskemiska undersökningen för läkemedel och droger i blodet var negativ. Trots önskemål om utredning av G6PD-brist var det inte möjligt att analysera på insänt material.

Diskussion

Fallet beskriver en vital 80-årig kvinna som avled i en fulminant septisk chock orsakad av pneumokocker kort efter ankomst till sjukhus. Som bifynd registrerades omätbart hög MetHb-nivå i blodet, vilket inte fångades på akutmottagningen, då blodgasmaskinen där inte kunde analysera MetHb. 

Vad som orsakade de skyhöga MetHb-nivåerna är fortsatt oklart. Läkemedel eller nitrit skulle kunna misstänkas orsaka den svåra methemoglobin­emin, men anamnestiskt vet vi att patienten varken åt medic­iner eller naturläkemedel. Anhöriga misstänkte inte någon intoxikation, och detta kunde inte heller påvisas vid obduktionen. Individer med genetiska defekter i antioxidationsprocesser, till exempel G6PD-brist, är mer benägna att utveckla methemoglobinemi, då behandling med metylenblått inte är effektiv utan till och med kan leda till hemolys [1, 2].

Det är känt att inflammationskaskaden vid sepsis kan orsaka produktion av stora mängder kväveoxid (NO), som i sin tur interagerar med Hb och bildar MetHb och nitrit [4-9]. I närvaro av nitratproducerande bakterier bildas mer MetHb och NO, varpå en ond cirkel kan uppstå [5, 6]. MetHb-nivån kan alltså tänkas vara en markör för allvarlighetsgraden av sepsis [10]. Samverkande riskfaktorer som anemi, hjärtsvikt och acidos bidrar till att bilda NO, vilket kan medföra ökad koncentration av MetHb [11]. Intressant är att man kunnat visa att S pneumoniae-producerad hydrogenperoxid konverterar oxihemoglobin till MetHb [12]. Denna process finns beskriven in vitro vid simulerad bakterieinfektion, vilket indikerar att MetHb skulle kunna bildas vid en invasiv pneumokocksjukdom [13]. 

Litteraturen beskriver MetHb-nivåer vid sepsis <3 procent [4, 5], men även 2 misstänkta sepsisfall med MetHb på 10 procent finns rapporterade [14]. Liknande resultat med förhöjd MetHb-nivå har också beskrivits hos hundar med septisk chock [15].

Det finns inte mycket beskrivet om MetHb och covid-19-vaccination i litteraturen, frånsett enkla fallrapporter. En patient med senare bekräftad G6PD-brist rapporterades ha utvecklat en lättare methemoglobinemi efter vaccination [16]. Det föreligger även fallrapporter om patienter med G6PD-brist som utvecklat methemoglobinemi i samband med covid-19-­infektion [17, 18]. 

Sammanfattningsvis kunde någon säker orsak till methemoglobinemin i detta fall inte fastställas. En hypotes är att det var den stora bakteriebördan av S pneumoniae som inte bara orsakade terapiresistent septisk chock, utan även svår methemoglobinemi. Denna höga nivå av MetHb relaterad till sepsis har, såvitt vi vet, inte tidigare beskrivits i litteraturen. Huruvida patienten hade någon predisponerande enzymdefekt i redoxsy­stemet kunde dessvärre aldrig klargöras.