Troponinförhöjning utan hjärtskada

Läs artikel som pdf

Högkänsliga analyser av troponin T (TnT) och troponin I (TnI) utgör en hörnsten i diagnostiken av hjärtinfarkt. TnI är vanligast internationellt [1].

Trots god specificitet kan ett falskt förhöjt troponinvärde ses som en följd av makrotroponiner, vilka är komplex av en av patientens egna antikroppar och troponin – oftast TnI, men även TnT förekommer (Figur 1) [2]. Troponiner frisätts kontinuerligt även från friska hjärtan och elimineras via njurarna med en halveringstid på några timmar. Makrotroponiner, vars halveringstid är avsevärt längre, kan kvarstå i cirkulationen i flera veckor, vilket leder till ackumulering av troponin [3, 4]. Trots att koncentrationen i blodet då är förhöjd klassas det som interferens (in vivo-interferens), eftersom nivån inte speglar aktuell hjärtskada och inte kan bedömas i relation till etablerade gränsvärden för hjärtinfarkt. 

Frekvensen av interferens orsakad av makrotroponin är starkt metodberoende. Den är mycket låg för troponin T-metoder, men har i vissa studier rapporterats vara upp till 8 procent hos friska individer [5] och omkring 5 procent hos patienter med förhöjda troponin I-nivåer [6, 7], beroende på analysmetod, studiedesign och hur makrotroponin definierats. Även om fenomenet är betydligt vanligare vid troponin I, har interferens med makrotroponin också rapporterats vid troponin T, som är vanligt förekommande inom svensk akutsjukvård. Dessa fynd tros främst bero på att anti-TnI-antikroppar är relativt vanliga i befolkningen och kan bilda immunkomplex som påverkar vissa immunanalysmetoder.

Makro-TnI kan leda till omfattande och onödiga utredningar, bland annat koronarangiografi [8], vilket kan innebära risker för patienten, men också leda till ångest och oro [7]. Fenomenet har uppmärksammats efter introduktionen av högkänsliga troponin­analyser, och flera fall har rapporterats där troponinstegring till följd av makrotroponin misstolkats som hjärtskada [9].

En annan viktig orsak till feldiagnostik är förekomst av heterofila antikroppar som kan korsbinda analys­antikroppar, vilket oftast också leder till ett falskt för högt analysresultat (in vitro-interferens) (Figur 1). 

Litteraturen kring troponininterferens är begränsad, och kunskapen är ännu mer bristfällig vad gäller patientnära metoder (PNA), där systematiska studier till stor del saknas [10]. Med dessa fallbeskrivningar vill vi bidra till en ökad medvetenhet om denna dia­gnostiska fallgrop.

Fall 1

En tidigare frisk 37-årig kvinna sökte akuten under covid-19-pandemin med 2 dagars anamnes på andningskorrelerad bröstsmärta. 5 dagar tidigare hade hon haft virala luftvägssymtom och testat positivt för sars-cov-2. EKG visade ospecifika T-vågsförändringar. TnI-nivån var förhöjd vid tre tillfällen: 90, 104 och 107 ng/l (beslutsgräns <35 ng/l). Ekokardiografi var normal. Datortomografi av lungorna visade subpleurala förändringar förenliga med inflammation eller genomgångna lunginfarkter. Trots att akut lungembolisering inte kunde påvisas föranledde svaret 6 månaders antikoagulation. Hon skrevs slutligen ut med diagnosen covid-19-relaterad myokardit. 2 månader senare återkom patienten med vänstersidig bröst­smärta som tydligt kunde provoceras fram vid palpation. TnI-nivån låg kring 84 och 92 ng/l, och hon lades därför in på nytt på grund av misstänkt ny myokardit. Under vårdtiden gjordes magnetkamera­undersökning av hjärtat, som var normal. Ärftlighet för muskel­dystrofi medförde kompletterande utredning med bland annat extensiv blodprovstagning och elektrofysiologiska undersökningar med normalt utfall.

3 år efter debut fick handläggande läkare kännedom om fenomenet med makrotroponin, och patienten utreddes skyndsamt för detta. Troponininterferensanalys visade på förekomst av makro-TnI som orsak till hennes förhöjda TnI-nivå. TnT-nivån uppgick då till 6 ng/l (beslutsgräns <15 ng/l). Under kommande år hade patienten sökt återkommande för bröstsmärta, och TnI-nivån var vid samtliga tillfällen fortsatt förhöjd (62–132 ng/l). 

Fall 2

En rökande 36-årig man sökte akuten för huggande bröstsmärtor med 2 dagars duration. Smärtorna kunde vara i 1 minut. EKG var normalt. TnI-nivån var 114–111–108 ng/l. CRP var under detektionsgränsen. Patienten lades in under misstanke om myokardit. Ekokardiografi och lungröntgen var normala. Symtomen var oförändrade under vårdtiden, men inga inflammatoriska parametrar steg. Myoglobin, kreatinkinas samt CK-MB var lätt förhöjda. Patienten skrevs ut efter 3 dygns vård med uppföljning för att utesluta låggradig kronisk myokardit. Troponin T, mätt på ett annat sjukhus, var 14 ng/l. På grund av kvarvarande smärtor och stegring av troponin I till 232 ng/l utfördes invasiv koronarangiografi, som visade lindrig systolisk kompression av ett intramuralt parti av vänstra främre nedåt­stigande kranskärlet (myokardiell brygga), vilket bedömdes vara ett bifynd. Patienten planerades för magnetkameraundersökning av hjärtat, men innan dess visade troponininterferensanalys på förekomst av makrotroponin. Vidare utredning avbröts, och patienten är välmående 2 år senare.

Diskussion

Dessa fall illustrerar hur troponininterferens kan ge upphov till en rad kliniska problem. Den förhöjda troponinnivån misstolkas ofta som uttryck för myokardskada, vilket leder till onödiga sjukhusinläggningar, antikoagulantiabehandling, bilddiagnostik och ibland invasiv koronarutredning [7, 8]. I det första patientfallet ledde interferensen till ett flertal vårdtillfällen under flera års tid innan korrekt diagnos kunde fastställas. I det andra patientfallet talade både anamnes, klinisk undersökning och bilddiagnostik mot hjärtsjukdom. Trots detta utreddes patienten extensivt både inneliggande och i öppenvård. 

 Falskt förhöjd troponinnivå kan även orsaka betydande oro hos patienter, särskilt yngre, som felaktigt informeras om misstänkt hjärtsjukdom.  Makrotroponin bör därför ingå i differentialdiagnostiken vid stabilt förhöjd troponinnivå utan stöd för kardiell genes. 

Då man misstänker makrotroponin hos patient med stabilt ökad troponinnivå och normala hjärtfynd kan man analysera med annan metod, helst TnT vid misstänkt falskt ökat TnI, vilket oftast är fallet. Om resultatet från den alternativa metoden är normalt och skillnaden är stor (Tabell 1), talar det för förekomst av makrotroponin, och patienten kan i normalfallet handläggas med utgångspunkt från detta.

Det är dock viktigt att i efterhand bekräfta misstanken genom kontakt med det lokala laboratoriet, som bör ha en plan för hur dessa patienter ska utredas (Tabell 1). Man bör även kunna rekommendera en alternativ troponinmetod för framtida bedömning av eventuell akut hjärtskada, vilket kan ske i samråd med de laboratorier som rutinmässigt utreder troponin­interferens.

Sammanfattningsvis är makrotroponin i sig ofarligt, men dess konsekvenser kan vara betydande. Med dessa två fallbeskrivningar vill vi belysa vikten av att känna till och utreda denna typ av interferens för att undvika felbehandling, överutredning och patient­oro.